MK2基因启动子的拷贝数和单核苷酸遗传变异与人群肺癌易感性

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是机体细胞将细胞外的刺激信号传递到细胞内，并通过级联反应而产生效应的关键信号分子，被认为是细胞外信号引起细胞增殖、分化、衰老、凋亡及炎症等反应的共同途径或汇聚点。MAPK激活的蛋白激酶2（MAPKAPK2，又称MK2）是MAPK的重要效应底物，其下游的靶分子也多是重要的肿瘤相关分子。实验发现人肺癌组织和肺癌细胞系中MK2基因表达水平显著高于正常，动物肺癌模型亦见MK2过高表达；预实验发现，中国人群MK2基因存在一个覆盖启动子及第一外显子的拷贝数变异（CNV-30450）和一个具潜在功能的单核苷酸多态（-882A>G）；故推测上述遗传变异可能通过调控基因功能而影响人群的肺癌易感性。本项目拟通过大样本的人群研究，分析MK2基因启动子的遗传变异与人群肺癌发病的关联；结合基因表达检测和系列功能实验，阐明上述遗传变异与肺癌易感性的关系，为高危人群筛选和预防提供科学依据

MAPK激活的蛋白激酶2 （Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2，又称MAPKAPK2或MK2 ）是应激反应信号通路MAPK的重要效应底物，其通过影响细胞增殖、凋亡及参与抗癌药物抵抗而与癌症的发生、发展密切相关。中国人群MK2 基因启动子区域存在一个拷贝数变异（g.CNV-30450 ）和一个具潜在功能的单核苷酸多态（g.-882A>G ），为探讨上述遗传变异是否可影响人群的肺癌易感性及其预后，本项目在华南及华中3个独立的病例-对照研究中（总数为2332例肺癌患者和2457例正常对照），分析MK2 基因启动子的遗传变异与人群肺癌发病的关联，并在1137具肺癌生存资料的患者中分析基因拷贝数g.CNV-30450与肺癌预后的关系。结果发现：①对于基因拷贝数变异g.CNV-30450而言，相对于2拷贝或3拷贝基因型，携带4拷贝基因型者其患肺癌的风险上升近一倍(OR =1.94, 95% CI=1.61-2.35)；且在随访期间内携带4拷贝基因型者死亡风险升高近50%(HR = 1.47, 95% CI = 1.22-1.78)，平均生存期也缩短5个月（14月 vs. 9月）；而在体外和肺癌组织中，都发现携带4拷贝g.CNV-30450者其MK2基因表达量明显增加。②对于g.-882A>G而言，携带突变性等位基因G者（AG+GG）其患肺癌风险上升68%(OR =1.68，95% CI=1.32-2.13)。本项目发现MK2 基因启动子区域的遗传变异与人群肺癌的发生及预后均相关，提示MK2 基因遗传变异可作为肺癌发生及预后的生物标注物。.对基因拷贝数变异功能性的探讨是本研究的一个重要特色：针对g.CNV-30450位于MK2基因启动子这一特点，采用萤光报告基因、real-time PCR及western blot等技术，在体内外证实了g.CNV-30450的4拷贝基因型比2或3拷贝基因型，其MAPKAPK2基因表达量明显上升，为今后进行CNVs相关研究提供了新的研究思路和手段。