OX40信号调控在供者源性Treg诱导移植耐受中的作用

近年来发现OX40共刺激信号在T细胞介导的免疫应答中具有双重作用，既能促进效应T细胞和Tm的增殖分化，还对Treg具有负向调节作用；阻断OX40信号则能抑制效应T细胞活化和Tm生成，并增强Treg抑制活性。因此OX40信号可能成为调控Treg以诱导移植耐受的新靶点。实质器官移植中有关供者源性Treg的研究较少，本研究首先体外检测供者源性Treg对同种反应性T细胞的抑制活性，并初步评价OX40信号对Treg体外活性的调节作用；再进一步应用裸鼠免疫重建和同种皮肤移植模型，通过过继输注，研究供者源性Treg在受者体内的存活、增殖及能否诱导供者特异性耐受；通过刺激或阻断OX40信号，揭示OX40信号调控在供者源性Treg诱导移植耐受中的作用，初步阐释其对Treg的负向调节机制及对Treg/Th17细胞交互作用的影响。研究成果将完善对Treg调节机制的认识，并为探索诱导特异性移植耐受开辟新思路。

共刺激信号OX40在T细胞介导的免疫应答中具有双重作用，既能促进效应T细胞增殖分化，还对调节性T细胞（Treg）具有负向调节作用；阻断OX40信号则能抑制效应T细胞活化，并增强Treg抑制活性。实质器官移植中有关供者源性Treg的研究较少。本研究首先建立了骨髓源性树突状细胞（DC）培养鉴定体系和混合淋巴细胞培养体系；然后体外检测供者源性天然Treg（nTreg）对同种反应性T细胞的抑制活性; 并在应用TGFβ1等处理体外诱导出CD4+ CD25+适应性Treg（iTreg）的基础上，初步评价了OX40信号刺激对iTreg FoxP3表达的影响，发现OX40信号刺激能够显著抑制iTreg FoxP3的表达，从而减低iTreg的免疫抑制活性；最后进一步应用裸鼠免疫重建和同种皮肤移植模型，通过细胞过继输注，研究OX40信号调控在供者源性Treg延长移植物存活中的作用，结果发现：输注供者源性Treg移植皮片存活时间明显延长，应用拮抗型OX40L单抗组移植皮片则获得长期存活未出现排斥反应。本研究成果初步揭示供者源性Treg可以通过抑制同种反应性T细胞的活化增殖，有效延迟排斥反应发生；而OX40共刺激对iTreg具有负调节作用，OX40拮抗型单抗可能通过促进Treg Foxp3表达，增强其免疫抑制活性而阻止排斥反应的发生。OX40信号可能成为调控Treg以针对移植免疫应答的新靶点，这为探索诱导特异性移植耐受开辟了新思路。