针对血小板衍生生长因子受体PDGFRα激酶的高选择性高活性抑制剂发现研究

The signal path way of kinase PDGFRα regulated the angiogenesis and tissue development. Also, PDGFRα plays significant role in some tumors, consistent high expression and acquired functional mutation of PDGFRα could lead to tumorigenesis. By far, several multi-target PDGFRα inhibitors have been used in clinic, while highly selective PDGFRα inhibitor with more precision and lower toxicity is still a challenge, most of the PDGFRα inhibitors also inhibit kinases with similar structures, such as kinase KIT, ABL etc., to some extent it limits the deep-investigation of PDGFRα pathology. In our primary study, we obtained a new kind of PDGFRα inhibitors. Some of them exhibited good selectivity over kinase KIT, ABL etc., while the selectivity between PDGFRα and PDGFRβ is still unsolved. Therefore, based on the primary results, using structure analysis and rational drug design methods, we plan to develop highly selective and potent inhibitors for PDGFRα and investigate their effect and mechanisms on the tumor growth and the angiogenesis.

激酶PDGFRα所介导的信号通路调控血管生成、组织分化等基础生理功能。此外，其在肿瘤发生发展中也起着非常关键的作用,目前已经在多种癌症中发现PDGFRα的过度表达以及功能获得性突变引起的持续活化。虽然目前已经有多个激酶抑制剂具有PDGFRα的抑制活性，但是还未有一个选择性较好的抑制剂，绝大多数都会同时抑制结构相近的KIT、ABL等激酶，这在一定程度上限制了深入研究PDGFRα本身的生理和病理机制。在我们前期研究中，获得了新的一类具有PDGFRα激酶抑制活性的小分子化合物，虽然其对于KIT、ABL等激酶已经呈现出了良好的选择性，但是其在PDGFRα与PDGFRβ之间的选择性有待进一步的改善。因此，我们拟以获得的先导化合物为基础，综合利用结构分析、理性设计等药物化学的方法，发展高选择性高活性的PDGFRα激酶抑制剂,并研究其在抑制肿瘤生长以及血管生成方面的作用效果和机制。

激酶PDGFR在肿瘤发生发展中也起着非常关键的作用,目前已经在多种癌症中发现PDGFR的过度表达以及功能获得性突变引起的持续活化.虽然目前已经多个激酶抑制剂具有PDGFR的抑制活性，但是还未有一个选择性较好的抑制剂，绝大多数都是同时抑制结构相近的ABL, KIT等激酶，这在一定程度上限制了深入研究PDGFR本身的生理和病理机制。本项目借助于计算机辅助设计，采用药物化学手段合成了一系列结构富集的新化合物，并筛选出针对于PDGFRa激酶的高选择性、高活性抑制剂WQ-C-159和WQ-C-401。WQ-C-159在分子水平、细胞水平均展现出极高的PDGFR激酶选择性，同时在慢性嗜酸粒细胞白血病EOL-1肿瘤模型上展现出良好的抑制肿瘤生长的作用(100mg/kg,TGI=100%)，WQ-C-401同样在慢性嗜酸粒细胞白血病EOL-1肿瘤模型上展现出良好的抑制肿瘤生长的作用。针对基础科研，高选择性抑制剂能够作为有效的工具分子研究PDGFR相关的生理机制；此外，它们能够最大程度上降低抑制剂脱靶作用所带来的毒副作用，具有极高的临床应用价值。目前，负责人所在团队正针对WQ-C-159和WQ-C-401展开PDGFR激酶相关适应症的临床前研究。