肠道菌群与个体基因组交互效应影响精神分裂症脑功能的机制研究

Genetic factors play a vital role of the pathogenesis of schizophrenia, however, only a small part of heritability could be explained by the over 100 genetic loci identified by genome-wide association studies. Increasing evidence suggest that gut microbiome severely affect the function of human brain, which is involved in pathogenesis of some neuropsychiatric diseases including depression and autism spectrum disorder, supporting the brain-gut-microbiome hypothesis. This hypothesis may work for schizophrenia as well. The proposed project aims to investigate the role of gut micorbiome in the pathogenesis of schizophrenia using the cutting-edge techniques of molecular genetics, metagenome and neuroimaging on the basis of preliminary studies of our genome-wide and whole exome analyses of schizophrenia. Briefly, the 16S rRNA gene sequencing technique will be used to profile gut microbiome and compare the differences of the bacterial prevalence, relative abundance and functions between host schizophrenia patients and healthy control individuals. In addition, neuroimaging techniques, including resting state functional MRI and DTI will be used to evaluate the structural and functional abnormalities in patients with schizophrenia, and obstetric complication and upbringing environments are taken into account as confounding factors. The interactional model of genetics and environment will be explored by integrating the effects of the host genome and gut bacteria. Results from this study will increase our understanding the pathophysiological effects of gut microbiomes on the etiology of schizophrenia and may also provide useful information for preventive interventions or new targeting-gut bacteria non-invasive treatments for patients suffering from schizophrenia.

遗传因素在精神分裂症发病过程中发挥了重要作用, 但GWAS发现的百余个位点仅能解释小部分遗传度。越来越多的研究发现肠道细菌对脑功能有重要的影响, 并与抑郁症、孤独症和认知障碍的发生相关，形成了脑-肠道微生物的致病假说。初步研究提示肠道细菌在精神分裂症的病因学中也可能扮演重要角色。在本课题组精神分裂症GWAS和外显子研究的基础上，本项目将充分利用分子遗传、肠道微生物基因组学和神经影像学的最新进展，通过对精神分裂症患者和正常对照个体肠道菌群的16S rRNA 基因测序，筛选优势菌群，比较两组间肠道菌群流行率、丰度和功能上的差异；发现影响精神分裂症发病风险的菌群。神经影像技术将被用于精神分裂症患者脑功能异常的研究。本研究通过探索个体基因组与肠道菌群对精神分裂症患者脑功能共同作用， 探索其“遗传和环境”交互作用的病因学模式，并为精神分裂症的防治提供新的方向。

遗传因素在精神分裂症发病过程中发挥了重要作用，越来越多的研究也发现肠道细菌在精神分裂症的病因学中可能扮演重要角色。本项目通过对精神分裂症患者和正常对照个体肠道菌群的16S rRNA测序。运用神经影像技术对精神分裂症患者脑功能异常进行研究以及对宿主基因组学与肠道菌群宏基因组的双向作用对精神分裂症的脑功能缺陷影响的探索，初步建立精神分裂症“遗传和环境”交互作用的病因学模式。.本项目按照计划书完成了有关首发精神分裂症患者 200例 ，以及与患者年龄、性别和环境变量相匹配的正常对照 200 例的收集。在本项目的支持下，研究发现治疗反应不佳的精神分裂症患者中存在与NMDA介导的突触电流减少有关的基因组富含罕见的破坏性变异，提示谷氨酸传递中的罕见基因变异可能与抗精神病药物的药物反应有关。论文在JAMA Psychiatry上发表。以表征白质结构完整性的各向异性分数值作为数量性状，基于全基因组关联研究和全外显子组测序进行基因集分析，结果表明免疫系统相关基因在精神分裂症的发病机制中起着重要作用。结果在The British journal of psychiatry上发表。本研究对包括精神分裂症在内的全基因组关联研究进行了cross-trait荟萃分析，发现在不同的疾病中重叠基因的显著富集，并确定了一组cross-disorder基因。论文在Translational psychiatry上发表，该论文在发表一年后获得了53次正面引用，为高引用论文。上述研究结果从精神分裂症的遗传角度为病因提供新的见解。.本研究同样探讨了环境因素与精神分裂症之间的关联。研究发现童年期创伤可通过影响神经认知功能升高精神分裂症的发病风险。该研究发表于《临床精神医学杂志》。同时女性、农村出生、童年期创伤是发生精神病样体验的风险因素。该研究发表于Schizophrenia Research。此外，由于疫情对项目研究进行的影响，项目组研究发现童年创伤与新冠肺炎相关的心理影响、焦虑、抑郁和压力症状呈正相关。该研究发表于Frontiers in Psychiatry。.同时在一项整合首发和复发精神分裂症的研究中，静息功能磁共振成像技术，发现二者在功能连接上具有不同的功能连接特点，文章发表在Schizophrenia Bulletin 上。.基于本研究的数据和项目实施的一系列论文将陆续发表。