基于碱性氨基酸骨架的氨肽酶N抑制剂的设计、合成及活性研究

氨肽酶N与原发肿瘤和继发肿瘤的生长，血管生成密切相关，甚至对肿瘤细胞的增殖分化过程亦起促进作用。通过氨肽酶N抑制剂抑制氨肽酶N的活性可以有效的阻断肿瘤的侵袭和转移。在前期工作中，利用已知的氨肽酶N抑制剂建立合理的氨肽酶N受体评价模型，采用虚拟筛选的方法，通过常见的锌离子螯合基团，从NCI2000化合物库中挑选出具有锌离子螯合基团的化合物。参考中靶化合物和一些已知的氨肽酶N抑制剂，进而设计合成了了44个结构全新的以L-赖氨酸为骨架的目标化合物并申请了专利。其中，有5个化合物的抑酶活性与阳性对照相当，并且得到了化合物D24与突变的APN同源蛋白嗜酸热源菌三角交互作用因子F3的共结晶复合物。本课题在此基础上，重新设计了以碱性氨基酸骨架为骨架的氨肽酶N抑制剂，有望得到抑酶活性更好的先导化合物。

氨肽酶N（APN）与肿瘤的密切关系。我们以赖氨酸为骨架进行结构衍生化，获得了一系列衍生物。初步活性测试显示化合物C7的抑酶活性优于阳性对照药Bestatin。在D系列化合物中，化合物D9、D15的抑酶活性优于阳性对照药Bestatin，化合物D24的抑酶活性与二者相近。化合物C7、D9与阳性对照Bestatin和D24的抑酶活性相当。.MTT法体外细胞实验测定了目标化合物对HL-60人白血病细胞株、ES-2卵巢透明癌细胞株、K562人白血病细胞株、A549人肺腺癌细胞株、H7402人肝癌细胞株及PLC人肝癌细胞株的生长抑制作用，结果显示对APN酶抑制作用较强的化合物C7、D9、D14、D15、D23同样有很强的HL-60细胞抑制活性，超过了阳性对照药Bestatin；化合物D14、D21的ES-2细胞抑制活性优于阳性对照，D23与之相当；化合物D21的H7402细胞抑制活性优于阳性对照，C7、D24与之相当；化合物C7、C20、D9、D14、D15、D19、D21、D23、D24的PLC细胞抑制活性均优于阳性对照。.在此基础上，考虑对直链结构进行构象限定，以组氨酸为骨架重新设计合成了新骨架化合物。初步活性测试结构显示，化合物WZ-01c、WZ-05c和WZ-05f抑制APN的活性与阳性对照Bestatin相当，化合物WZ-02b对肿瘤细胞ES-2, MDA-MB-231和PC-3细胞系的抑制活性优于Bestatin，化合物WX-14、WX-24和WX-28对肿瘤细胞ES-2, K562, A549 and HL-60细胞系的抑制活性优于Bestatin，化合物WZ-01b和WZ-02b还显示出较好的抗肿瘤细胞ES-2转移和侵袭的活性。.我们一共得到了68个新化合物，一篇专利和文章正在准备中。