化学药物诱导肿瘤细胞发生pyroptosis后产生免疫原性死亡机制研究

We previously found that LXR agonist induce pyroptosis of CT26 tumor cells, which can induce immunogenic cell death in mice and inhibit tumor growth. However the the underline mechanism is unknown. In this project we will study how DC cells were migrated into the dying tumor cells area and differentiated of precursors into mature DC cells. Then we will investigate how DC cells engulfed pyroptotic cells and activated cytotoxic T cell. Next we will investigate the role of ATP released from pyroptotic cells during ICD and the mechanism of ATP released from pyroptotic cells. Furthermore we will investigate the pyroptotic cells induce immunogenic cell death in mice and the role of ATP during this process. The different of immunogenic cell death indcued by apoptotic or pyroptotic cells will be compared in mice. Finally we will discuss the potential role of immunogenic cell death indcued by pyroptotic cells for designing ani-tumor chemotherapeutic agents.

我们前期研究发现肝X受体（LXR）激动剂能诱导结肠癌细胞CT26发生一种新型程序性细胞死亡─pyroptosis(细胞焦亡)，发生pyroptosis的肿瘤细胞能在小鼠体内产能生免疫原性死亡并抑制肿瘤生长，但引起的免疫原死亡机制还未知。本项目首先在细胞水平上研究DC细胞是如何迁移到发生pyroptosis的肿瘤细胞附近,并对pyroptosis细胞进行吞噬从而激活细胞毒性T细胞；进一步研究肿瘤细胞发生pyroptosis时释放的ATP在免疫原性死亡中的作用，并研究影响ATP释放的因素。然后在小鼠体内进一步证实肿瘤细胞发生pyroptosis时引起免疫原死亡并激活细胞毒性T细胞，验证ATP在该过程中的关键作用。最后比较pyroptosis和凋亡两种程序性死亡在小鼠体内引起的肿瘤细胞免疫原死亡的差异，探讨由pyroptosis引起的的肿瘤细胞免疫原死亡在新型抗肿瘤药物开发中的潜在应用价值。

化学药物诱导肿瘤细胞发生凋亡的同时如果能产生免疫原性死亡，通常能达到更理想的治疗疗效。而pyroptosis这种程序性死亡是否产生免疫原性死亡及具体机制还未见报道。本项目研究发现化学药物肝X受体激动剂T090137能诱导肿瘤细胞发生pyroptosis。 在此基础上本项目进一步在细胞水平上研究DC细胞是通过ATP迁移到发生pyroptosis的肿瘤细胞附近发育为成熟的DC细胞,并对pyroptosis细胞进行吞噬从而激活细胞毒性T细胞；进一步研究肿瘤细胞发生pyroptosis时释放的ATP在pyroptosis诱导的免疫原性死亡的作用及影响ATP释放的因素。然后在小鼠体内进一步研究pyroptosis引起的肿瘤免疫原死亡及ATP在该过程中的作用。最后比较pyroptosis和凋亡两种程序性死亡在小鼠体内引起的肿瘤免疫原死亡的差异，探讨由pyroptosis引起的的肿瘤免疫原死亡在新型抗肿瘤药物开发中的潜在应用价值。另外本项目研究还发现T090137还能诱导胃癌细胞发生pyroptosis。进一步发现T090137是通过诱导LXR从新定位到细胞核来抑制wnt信号通路来抑制胃癌细胞增殖。这些结果为今后更深入的研究T0901317诱导肿瘤细胞产生诱导免疫原性死亡机制提供思路。