卵子母源效应在肥胖诱发出生缺陷过程中的作用

Obesity is becoming a major public health problem in China. Women with poorly controlled obesity often suffered from infertility, pregnancy loss, fetal growth retardation and congenital malformations. However, so far, the mechanism by which maternal obesity causes birth defects and induces transgenerational effects remains unclear. Our preliminary data suggests that impaired oocyte quality is a critical origin of reproductive problems induced by obesity. Furthermore, such oocyte specific-maternal effects are manifested at the late stage of embryonic development, indicating the involvement of epigenetic regulation. Imprinting genes have been shown to play crucial roles in controlling fetus growth, placenta development and brain function. We therefore propose that mRNA/protein expression is altered in oocytes exposed to obesity environment, and such maternal effects further disrupt the methylation status of imprinting gene during embryogenesis, contributing to the fetus growth retardation and malformation. Here by using HFD and genetic obese mouse model, we will perform molecular, cellular and biochemical analysis to test the above hypothesis and uncover the role of oocyte specific-maternal effects in obesity induced-birth defects.

肥胖已成为备受中国社会关注的重大公共健康问题。流行病学调查表明，肥胖会导致女性不孕不育、胎儿发育迟缓以及先天畸形等生殖问题。到目前为止，人们对于母源肥胖引起后代出生缺陷及跨代影响机理尚不明确。我们的工作基础表明，卵母细胞质量受损是母源肥胖诱发相关生殖问题的一个关键因素。而且，这种卵母细胞效应直到胚胎发育晚期才有所表现，提示表观机制可能介导了该过程。印记基因在控制胎儿生长、胎盘发育和大脑功能形成等方面发挥着重要作用。因此，我们推测，肥胖代谢环境改变了卵母细胞内相关mRNA/蛋白的表达水平，然后经由母源效应干扰了胚胎发生过程中印记基因的甲基化状态，并最终导致胎儿生长迟缓及发育异常。本研究将以高脂食物诱导和遗传肥胖小鼠为模型，应用遗传学、分子生物学和细胞生物学等学科交叉手段,拟对上述设想予以验证，以揭示卵母细胞的母源效应在肥胖对生殖结果影响过程中的介导作用,为预防出生缺陷提供理论基础和分子靶标。

肥胖已成为备受中国社会关注的重大公共健康问题。我们推测，肥胖代谢环境改变了卵母细胞内相关基因或蛋白的表达水平，然后经由母源效应干扰了胚胎发育过程。在本项目的支持下，本项目执行期间，我们依据项目计划任务书对卵子母源效应在肥胖诱发出生缺陷过程中的作用进行了研究。首先我们对前期工作中经由Microarray鉴定到的肥胖小鼠卵母细胞差异表达的基因进行了系统分析验证。其中蛋白去乙酰化酶家族Sirtuin中的Sirt3在肥胖小鼠卵母细胞中表达显著下调。由于该分子广泛参与了表观修饰的调控，非常符合我们在项目计划书中的设想，于是进行了深入的功能和机制研究。通过细胞生物学和生物化学手段，我们发现Sirt3与肥胖小鼠卵母细胞中的氧化应激状态密切相关；在此基础上，利用分子生物学技术，我们通过构建了一系列Sirt3潜在下游靶标的突变体；最后经过显微操作和体外成熟系统，阐明了Sirt3通过调控其底物SOD2K68的乙酰化水平，在肥胖卵母细胞抗氧化应激过程中发挥了重要作用；最终可能会影响卵子质量、胚胎发育以及胎儿生长等过程。我们的发现不仅揭示了PDK-PDH调控途径在正常卵母细胞成熟过程中的全新作用，而且阐明了糖尿病小鼠卵母细胞质量受损的潜在机制，对于预防生殖问题和出生缺陷具有重要意义。