首发精神分裂症 "扩展内表型"与多个易感基因交互作用的关联研究

本研究基于精神分裂症神经发育假说，跟踪有关疾病神经心理学、神经脑影像和分子遗传研究的最新进展，对精神分裂症的遗传病因学进行研究。在前期工作的基础上，拟对精神分裂症病人在神经认知功能和大脑灰质、白质和神经纤维连接改变进行综合分析，构建能较为客观反映精神分裂症病理生理改变特点的"扩展内表型"，并在此基础上与一系列可能影响大脑发育的精神分裂症候选基因进行关联分析。更为重要的是，本研究拟首次将基于核的典型相关分析新技术用于精神分裂症的"脑影像-遗传学"分析，对12个精神分裂症候选基因384个SNPs位点之间的交互作用进行分析并评估这些位点对精神分裂症"扩展内表型"的作用和影响。该研究结果可望为精神分裂症的病因学提供可以借鉴的科学依据。

本项目主要是利用神经认知功能和神经影像学技术，联合精神分裂症临床症状的评估，构建更能反映精神分裂症病理生理机制的“扩展内表型”；将构建的“扩展内表型”用于分子遗传学的研究。. 内表型的构建。本研究完全根据项目书的设计，采用成套的神经心理测试，对首发精神分裂症及正常对照进行了系统评估，并利用3.0 Tesla的高磁场的MRI对受试者进行了评估，采集了3DT1、静息功能MRI（rfMRI）和弥散张量成像（DTI）的影像。构建内表型是本项目重点和成败的关键，课题组使用DTI和操作智商和词汇智商和临床症状的评分。结果显示：精神分裂症在右侧额叶 [MNI: 22 -40 42]的FA值较之正常组低；并在患者中发现该脑区FA值的降低同操作智商的损害正相关，而这种相关性在正常组中并不存在（见图1）；此外，本研究也发现操作智商和言语智商同阴性症状评分存在相关性，但是白质微结构的损害同临床症状的评分并不存在相关（见图 2）。这部分研究比较成功地构建了精神分裂症“扩展内表型”，相关研究在剑桥大学的杂志《Psychological Medicine》发表，该杂志为被学科著名的杂志，影响因子6.15。项目负责人为文章第一作者。. 利用本项目所采集的数据，从多角度论证神经影像作为“内表型”指标的稳定性和可重复性。我们将精神分裂症分为具有家族史和散发两组，探讨遗传负荷对白质微结构的影响。结果发现：散发者和有家族史的精神分裂症都存在白质纤维的损害，但是散发精神分裂症患者损害的程度超过家族史者，这部分研究也发表在《Psychological Medicine》上。此外，本课题组以这部分工作为工作基础，成功获得了项目负责人的第二个国家自然基金（面上项目）的资助。. 而且，为了研究白质纤维连接异常的稳定性，我们做了纵向的比较，并有了重要的发现，这部分研究成果也在《Psychological Medicine》上正式发表。.在完成了“扩展内表型”构建之后，本项目以候选的神经影像和神经认知功能作为数量性状，进行全基因组的关联分析，并有了一些很有价值的初步发现（见图），3个基因被定位，文章被投往本学科著名的杂志《Neuropsychopharmacology》。. 此外课题组的其他成员利用本项目采集的资料对fMRI和神经认知功能的相关性也做了系统研究，相关文章也公开发表