针对乳腺癌靶点HER2激酶高活性高选择性抑制剂的发现研究

Breast cancer is one of most malignant cancers , which is also the most common cancer for women in China. HER2+breast cancer associated with more aggressive tumor features, worse clinical outcomes comparaed to traditionally breast cancer. So far, several multi-target HER2 inhibitors have been used in clinic, while highly selective HER2 inhibitor with more precision and lower toxicity is still a challenge., Most of the HER2 inhibitors also inhibit kinases EGFR etc , which could cause many side effects. During the study of the EGFR kinase inhibitor, we discovered a series new structure, irreversible kinase inhibitor lead compound CHMFL-EGFR-202, and also potently inhibits the kinase HER2. Through the binding mode analysis of CHMFL-EGFR-202 with HER2, we find that Ser783 in HER2 could be used to get selectivity for HER2. Owing to CHMFL-EGFR-202’s good pharmacokinetics and safety, we propose to use CHMFL-EGFR-202 as a medicinal chemistry starting point, through structure analysis and rational drug design methods to develop highly selective and potent inhibitors for HER2.

乳腺癌是女性发病率最高的癌症。其中，HER2阳性乳腺癌相较于其他类型具有进展快、恶性程度高、预后差等特点。而目前临床上使用的HER2抑制剂，由于选择性不高引发了诸多不良反应，因此亟需高选择性的新型HER2抑制剂。申请人前期在针对肺癌靶点EGFR激酶抑制剂的研究中，获得了新型结构不可逆抑制剂CHMFL-EGFR-202。进一步研究显示其在蛋白、细胞及动物层次上对HER2+乳腺癌也有很强烈的抑制作用。但由于该系列化合物是pan-HER激酶亚家族抑制剂，需要进一步结构优化以提高选择性。通过计算机辅助设计的方法，我们发现利用HER2的Ser783残基，可能取得EGFR与HER2间的选择性。基于此，本项目拟以CHMFL-EGFR-202为先导化合物，设计合成高选择性的HER2不可逆抑制剂，阐明构效关系，明确作用机制，验证其在动物模型上作用效果，为发展新型Her2阳性乳腺癌的潜在靶向药物奠定基础。

乳腺癌是女性发病率最高的癌症。其中，HER2阳性乳腺癌相较于其他类型具有进展快、恶性程度高、预后差等特点。而目前临床上使用的HER2抑制剂，由于选择性不高引发了诸多不良反应，因此亟需高选择性的新型HER2抑制剂。申请人基于前期的研究基础，以化合物CHMFL-EGFR-202为先导化合物，利用计算机辅助设计对其进行结构优化，利用药物化学合成的手段，合成了一系列针对HER2激酶的小分子抑制剂，并在自主构建的Her2/p95-BaF3和parental-BaF3等细胞进行抗增殖活性GI50的检测。从中得到活性及选择性均较好的小分子化合物LXX-626-9/11/12/14/15/16/17/18等。并且在HER2激酶驱动的食管癌细胞（OE19）、胃癌细胞(N87)上显示出强烈的抗增殖活性。在药物代谢动力学研究方面也体现出了较好的口服吸收利用度，为发展新型Her2阳性乳腺癌的潜在靶向候选药物。