三种割舌树属植物中新颖活性结构的发现与研究

The search for drug leads and candidates with significant biological activities from natural sources remains one of the most important approaches in modern drug discovery. Our recent investigation on Walsura cochinchinensis (Meliaceae) has led to the isolation and identification of a new class of limonoids with rearranged aromatic C/D ring system. Absolute structures of some compounds were assigned on the basis of 2D NMR, single crystal X-ray diffraction and CD analyses. Two of these interesting metabolites showed remarkable inhibitory activity against human and mouse 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta HSD1),respetively. 11-beta HSD1 is an important target for the treatment of many metabolic dieseases, representing one of the hot research topics in the current drug disovery area. This project, on the basis of our previous work, will be focusing on the systematic study of the secondary metabolites from the three Walsura species (W. yunnanensis, W. cochinchinensis and W. robusta), the discovery of more complex and fascinating structures, and the in-depth screening of their inhibition against 11-beta HSD1. Meanwhile, we will be fully utilizing the drug screening platforms of our institute and taking extensive biological tests of these compounds to find potential drug leads for some metabolic disorders.

从天然资源中寻找具有重要生物活性的药物先导和候选结构是创新药物发现的重要途径之一。近期，我们在对国产楝科割舌树属植物越南割舌树的研究中，首次发现一类C/D环系重排和芳香化的新型柠檬苦素类化合物，并通过二维核磁、X-单晶衍射和圆二色谱确定了部分化合物的绝对构型。其中两个化合物分别对人和小鼠Ⅰ型11-beta羟基类固醇脱氢酶（11-beta HSD1）具有良好的抑制活性，11-beta HSD1是治疗多种代谢性疾病的重要靶标，也是当前国际药物研究领域的研究热点之一。本课题拟在前期工作的基础上，对割舌树属三种植物云南割舌树、越南割舌树和割舌树中的次级代谢产物进行进一步的化学研究，以获得更多结构新颖的柠檬苦素类化合物，并进行深入的生物活性研究。活性研究将重点针对11-beta HSD1的抑制活性，同时还将充分利用本所的药物筛选平台进行广泛的活性测试，以期发现一些抗代谢疾病的药物先导化合物。

在本项目的资助支持下，我们对国产的三种楝科割舌树属植物的化学成分开展了系统的研究工作，并针对三种植物中的萜类化合物及其11beta-羟基甾体脱氢酶1型的抑制活性着重进行研究。同时还额外对大戟科两种植物中的活性三萜类成分做了研究。研究结果简述如下：.1）从越南割舌树中分离鉴定37个萜类化合物，其中包括2个新三萜和26个新柠檬苦素；化合物1、12、22和31的结构和绝对构型被X-光单晶衍射实验所确证；化合物22-37是一类D环高度重排并芳香化了的新型柠檬苦素。.2）从割舌树中分离鉴定30个萜类化合物，其中包括9个新的类柠檬苦素类化合物，2个新二萜和2对新倍半萜对映异构体；化合物38是一个新骨架五降三萜，而57是一个甲基重排了的新骨架二萜；化合物41、47和57的结构和绝对构型通过X-光单晶衍射数据得到确证。.3）从云南割舌树中分离鉴定8个柠檬苦素，其中包括4个新化合物，化合物68-70具有A环开环重排形成新环系的少见骨架结构。.4）从大戟科植物拟蓖麻和水柳中分离鉴定化合物30个，其中新化合物16个，除去一个新的单萜结构，其余新分子均为四环三萜；75和76具有Me-19(10至9)和Me-30(14至8)的双重排新骨架，化合物85-88为侧链完全降解的少见八降达玛烷型三萜。.5）对上述化合物进行11beta-HSD1酶的抑制活性测试，发现16个化合物对该酶具有中等抑制活性，另有5个为较强的纳摩尔级11beta-HSD1抑制剂；活性化合物主要为三萜类结构。.6）上述工作是对被研究植物活性物质成分研究的极大突破，为这些植物的后续开发利用提供了科学依据和技术支撑。研究结果表明三萜类化合物为一类理想的11beta-HSD1抑制剂，不管是作为工具药还是开发为潜在的药物先导或药物候选都具有良好的前景和研究价值，尤其是新骨架类型11beta-HSD1抑制剂的发现更有意义。本项目研究工作具有独立自主知识产权，不但有重要科学意义，也有潜在的应用价值。