雌激素信号转导通路失衡在妊娠高血压疾病胎盘血管病变发生中的作用

妊娠高血压疾病是多因素诱发的妊娠期特发疾病，其基本病理改变为全身小动脉痉挛，而胎盘血管病变是其中最重要的部分，但发生机制尚不清楚。本项目前期工作证实，妊娠期雌激素膜受体(GPR30)表达上调可能与该疾病发生相关。故提出假设：由于多因素造成患者胎盘小动脉内皮损伤，导致血管内皮和平滑肌中雌激素信号通路失衡。内皮细胞中GPR30介导的NO产生通路中断；而血管平滑肌内上调的GPR30介导雌激素激活与平滑肌收缩、凋亡相关的信号通路，同时竞争性抑制雌激素核受体(ERα)介导的凋亡阻断通路，最终致平滑肌收缩、凋亡和血管硬化。本项目通过siRNA阻断信号转导通路，或转染ERα/GPR30，观察雌激素信号转导通路对胎盘小动脉内皮及平滑肌细胞生物学功能的影响，验证上述假设，探明具体作用机制。本研究可望为防治妊娠高血压疾病胎盘血管病变提供新的理论依据。

经证实，雌激素在子痫前期发病中的作用是通过经典雌激素受体介导的。但GPR30在子痫前期病理生理改变中的作用尚不明确。本研究旨在探明GPR30在子痫前期病生改变中的作用及其分子机制。PE患者的胎盘中GPR30的表达水平降低，细胞凋亡水平上调、增殖水平下调。体外组织培养建模发现GPR30的选择性激动剂G1或雌激素对胎盘细胞的缺血缺氧有保护作用，从而减少在缺血缺氧情况下的细胞凋亡，增加了增殖水平。相反，GPR30拮抗剂G15会减少此种保护作用。同时，本研究还通过HUVECs细胞株建立PE细胞模型，来探明GPR30在血管内皮细胞产生NO过程中的作用。G1和E2可以通过PI3K/Akt信号通路上调HUVECs在缺血缺氧后的NO产生，而该作用将被G15阻断。故提示，GPR30是PI3K/Akt/eNOS信号通路的上游分子，在PE的发病机制中起重要作用。另方面，用EVT细胞株HTR8/ SVneo通过缺血缺氧建模，G1和E2可以增加细胞的迁徙能力，而G15起相反作用。早孕绒毛组织的体外培养，缺氧复氧建模，发现GPR30的表达量与细胞的侵袭能力直接相关。故提示，GPR30可能与子痫前期滋养细胞侵袭能力受损有相关性。