面向蛋白质柔性建模的特征设计与智能算法研究

传统的蛋白质科学研究遵循"序列-结构-功能"的范式，而随着实验数据的积累，人们逐渐意识到柔性对蛋白质功能的至关重要性。要真正了解蛋白质的"序列-结构-柔性-功能"这种新范式，还有大量的工作需要开展。目前，柔性建模已是蛋白质结构学中的一个研究热点，除实验方法外，主要分成物理计算模型和智能计算两大部分，各类计算方法都存在一定的优缺点。其中，智能计算方法具有成本低、高效、数据处理规模大等特点，但应用于柔性预测研究才刚刚起步，还有待进一步的深入研究。.本项目拟集中或结合智能计算与高斯网络模型各自的优点，设计新的特征向量，利用多种（混合的）智能计算方法，从氨基酸序列或蛋白质结构出发，建立起一系列各具特色的高精度柔性预测模型，并进一步系统性地对各类柔性数据进行预测和分析。蛋白质柔性的精确建模可以为药物设计、蛋白质结构预测、分子柔性对接等重大课题提供理论基础。

柔性建模已成为蛋白质结构生物信息学中的一个研究热点。项目总体围绕”序列-结构-柔性-功能”的新范式思路，计划拟从蛋白质的序列或结构出发，以 X 射线结晶学和 NMR 实验确定的柔性度量（如 B-因子、无序区域和 RMSD 等）为预测目标，设计新特征，利用智能计算方法，结合物理模型，构建起一系列各具特色的柔性预测模型。. 原研究计划中的大部分内容得以顺利实施，研究成果及意义主要包括：(1) 首次进行较大规模的RMSD柔性度量预测研究与比较分析，与B因子柔性度量相比，发现众多新的异同之处，在选取柔性度量上具有指导意义；(2) 提出了一种改进我们原先工作的B因子预测方法，主要是在简易的RSA线性回归模型中加入氨基酸对特异性信息，利用两阶段线性回归和粒子群算法估计相关待定参数，结果表明，提出方法即增进了B因子预测精度，同时也保持模型的简洁性；(3) 首次提出一种基于序列的高斯网络模型，在研究结构未知的蛋白质时，意义重大，因而有望在高通量的蛋白质序列功能和动力学分析中获得广泛应用；(4) 在经典的参数自由高斯网络模型中，加入残基对的RSA信息，构建出一种新的高斯网络模型RpfGNM，提升了B因子预测精度，该模型充分结合利用了GNM和RSA模型各自的优势。