新候选致癌基因GBP1在人脑胶质瘤发生发展和侵袭转移中的作用及机理研究

脑胶质瘤是最常见的一种恶性颅内肿瘤。由于该肿瘤具有增值性和侵袭性的特性，目前的治疗手段几乎无法延缓其病程，大多数病人12－18个月内就会死亡。因此，寻找和鉴定与肿瘤增值和侵袭相关的基因对于治疗胶质瘤有非常重要的意义。运用基因芯片技术，我们发现了一个新的受EGFR调控的基因GBP1。与此相一致，GBP1在胶质瘤中显著高表达且和EGFR的表达呈正相关。裸鼠预实验表明，GBP1在胶质瘤细胞中高表达可显著促进其致瘤性和增值；相反，RNAi敲除GBP1表达可有效抑止胶质瘤细胞的致瘤性和颅内转移。这些结果提示，GBP1可能是一个新的胶质瘤致癌基因。本课题旨在在上述已有发现的基础上，进一步研究GBP1在脑胶质瘤中发生发展中的生物学功能及其作用机理。重点研究GBP1如何调控胶质瘤的致瘤性、增殖、分化、转移和血管新生及其内在机制，希望找到一个新的脑胶质瘤的诊断指标和新的治疗靶点。

脑胶质瘤(GBM)是最常见的一种颅内肿瘤, 约占所有颅内肿瘤的20%。由于该肿瘤具有增值性, 侵袭性和异质性的特性，以致目前的手术辅以放疗和化疗等综合治疗几乎无法延缓其病程。表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 、扩增与过度表达是恶性胶质瘤、尤其是在原发性胶质母细胞瘤早期的主要分子事件。由外显子2-7缺失所造成的突变体基因EGFRvIII 是最重要一个的EGFR突变体，大约在20-30%的GBM中可见。我们采用基因芯片技术发现了一个新的EGFR靶基因--鸟甘酸结合蛋白1（Guanylate binding protein 1, GBP1)（Li et al, J Exp Med. 2011; 208:2657-73)。本课题在上述已有发现的基础上，进一步研究了GBP1在脑胶质瘤中发生发展中的生物学功能及其作用机理。重点研究了GBP1如何调控胶质瘤的增殖和转移, 为胶质瘤的生物基因治疗奠定基础。.. 主要研究结果如下：.a. EGFR或EGFRvIII在GBM细胞中通过p38 MAPK/YY1通路在转录水平诱导GBP1的表达；.b. GBP1基因在75%人脑胶质瘤病人样本中高表达，且和EGFRvIII的表达呈正相关；.c. GBP1的mRNA表达水平和GBM病人的生存率成负相关；.d. GBP1在GBM细胞系过表达或低表达在体外对细胞生长无明显影响。于此相反，在小鼠皮下或颅内可明显影响肿瘤生长, 主要是通过促进肿瘤细胞的增殖和减少肿瘤细胞的凋亡来实现，提示GBP1可通过调节肿瘤微环境和肿瘤细胞的相互作用来影响胶质瘤的生长；.e. GBP1的GTPase活性没有参与其调控肿瘤生长；.f. GBP1介导了EGFRvIII所介导的胶质瘤细胞生长；.. 以上结果揭示GBP1参与了胶质瘤的增殖和颅内转移，提示其可作为胶质瘤尤其是EGFRvIII阳性病人生物治疗的潜在靶点。