基于大数据和机器学习的非转移性结直肠癌预后预测系统的研究

Colorectal cancer is the third most common cancer globally. The AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM staging system is widely used to predict prognosis for patients with colorectal cancer, to guide adjuvant therapy after potentially curative surgery and to design clinical trials. Our previous researches found that TNM staging system underestimates the hazard of patients without lymph nodes involved which induced the survival paradox between stage IIIa and stage II. Moreover, for non-metastasis colorectal cancer patients, TNM staging system cover only local invasion depth (T stage) and lymph node involvement (N stage) without the consideration of other prognostic pathological factors. We proposed the nonlinear T-plus staging system which showed better performance to predict the prognosis of colorectal cancer than did by TNM staging system. Moreover, we found that several prognostic factors showed time-related hazard ratio for colorectal cancer patients. This phenomenon was never reported to the best of our knowledge. The SEER and NCDR databases and the Tissue Bank of Zhejiang University will be used in this study for data mining. The factors of anatomical pathology and molecular pathology will be synthesized by the artificial intelligence technology machine learning algorithms to construct the time-related multi-factors nonlinear prognosis predictive system to predict accurately the prognosis of non-metastasis colorectal cancer patients. The mobile application and electronic follow-up registration system for the future prospective validation study. The study results are of important significance to predict accurately the prognosis of colorectal cancer patients, guide to individual adjuvant therapy to improve the long term survival and design prospective clinical trials.

结直肠癌是全球发病率第三位的恶性肿瘤。TNM分期系统是判断预后、指导辅助治疗和进行临床研究的重要工具。我们发现，沿用传统线性设计模式的TNM分期低估了无淋巴结转移患者的预后风险，导致II期预后劣于IIIa期的“反常现象”；对于非转移性结直肠癌，TNM分期只考虑肿瘤浸润深度和淋巴结转移两个因素，忽略了其他预后相关的病理信息。我们提出了非线性的T-plus分期系统，并证明其判断预后的能力优于TNM分期系统。同时，首次发现多个因素对结直肠癌预后的影响呈现时间依赖现象。本研究拟基于SEER和NCDR数据库及浙江大学组织库，用机器学习，整合解剖和分子病理信息，构建考虑时间依赖现象的多因素非线性预后预测系统，以精准预测非转移性结直肠癌患者预后；并构建移动应用和电子化随访登记系统，为开展前瞻性验证研究提供技术平台。研究结果对于指导精准的个体化辅助治疗从而提高生存率和开展前瞻性的临床研究具有重要意义。

研究背景：结直肠癌发病率和死亡率分别居全球恶性肿瘤第三位和第四位。TNM分期系统被广泛用于预测结直肠癌患者预后。但全球多个数据库均发现IIb/c期患者预后明显差于IIIa期患者。这种“反常现象”会误导医生轻视IIb/c期而高估IIIa期患者的预后风险，从而导致辅助治疗的差异。同时，传统TNM分期仅基于解剖参数，未整合预后相关的病理和分子信息。因此，有必要改进现有的TNM分期系统，以更精准地预测结直肠癌患者的预后，通过个体化辅助治疗提高患者的长期生存率。.研究内容：本项目通过医工信协同，利用美国SEER肿瘤登记数据库、TCGA数据库和浙江大学结直肠癌登记数据库，进行数据挖掘。阐述结直肠癌预后难以精准预测的机制。针对预后预测困难的原因，通过变传统统计学模型为机器学习模型和将病理分子参数与临床解剖信息整合等策略，探索更为精准的结直肠癌预后预测系统。通过移动应用方便临床医生使用预测系统。建立多中心协作的结直肠癌病例登记系统和分析平台。.研究结果：①利用Nomogram技术建立了Nomo-staging系统，在不增加变量的基础上，实现了超越TNM分期系统的预后预测能力。②提出了结直肠癌预后的时间依赖非线性效应及解决方案，开发了基于随机生存森林的web应用程序。③提出了结直肠癌预后的空间依赖现象及基于机器学习的解决方案。④开发了基于半监督学习模型的结直肠癌预后预测系统，提高了对临床常见无标签数据的利用，提高了预后预测的泛化能力。⑤基于机器学习模型开发了整合临床病理参数和分子病理参数的预后预测系统。⑥提出了一种基于多中心临床数据协作、无需患者级数据共享的预后预测web服务（POPCORN），提供了分中心不愿分享原始数据的解决方案。⑦参与构建了在线结直肠癌患者随访登记系统（http://www.ncrcc.org.cn）。.科学意义：研究结果为改进结直肠癌分期系统实现更为精确的预测预后提供依据，为实施精准的个体化治疗和开展前瞻性的临床研究提供了技术平台。