基于大疱性类天疱疮关键自身抗原表位的治疗性工程抗体研究

大疱性类天疱疮(BP)是一种常见而且顽固的自身免疫性水疱病。研究发现，BP180是BP自身抗体所识别的主要靶抗原，致病性自身抗体与BP180结合继而激活补体，趋化炎细胞在局部浸润并释放多种炎症介质，破坏表皮真皮的粘附状态，最终发生表皮下水疱。在此过程中，病理性自身抗体与BP180分子结合并激活补体是至关重要的环节。本项目在前期工作基础上，应用抗体库技术制备针对BP180分子不同抗原表位的单链抗体(scFv)，用人BP180转基因鼠复制BP动物模型，目的在于：1）通过体外实验和动物实验筛查与发病相关的BP180分子关键抗原表位，从而进一步揭示BP的免疫学发病机理；2）利用scFv不具有Fc段因而不能激活补体的特性，针对BP180关键抗原表位，用scFv与之结合并将其封闭，竞争性抑制病理性自身抗体的结合，从而阻断后续的补体活化等免疫炎症过程，终止对皮肤的免疫损伤而实现BP的特异性治疗。

大疱性类天疱疮(BP)是一种常见而且顽固的自身免疫性水疱病。研究发现，BP180是BP自身抗体所识别的主要靶抗原，致病性自身抗体与BP180结合继而激活补体，趋化炎细胞在局部浸润并释放多种炎症介质，破坏表皮真皮的粘附状态，最终发生表皮下水疱。在此过程中，病理性自身抗体与BP180分子结合并激活补体是至关重要的环节。本项目利用表位作图及计算机辅助分子模建等方法，明确BP自身抗体识别BP180的关键抗原表位主要集中在BP180 AA507-AA532；同时应用抗体库技术制备针对BP180分子不同抗原表位的单链抗体(scFv)，利用scFv不具有Fc段因而不能激活补体的特性，针对BP180关键抗原表位，用scFv与之结合并将其封闭，竞争性抑制病理性自身抗体的结合，从而阻断后续的补体活化等免疫炎症过程，终止对皮肤的免疫损伤而实现BP的特异性治疗。通过本项目的探索为继续深入研究BP免疫学发病机理提供依据，同时阐明scFV针对关键抗原表位阻断补体的靶向抗体治疗策略的可行性，为下一步的应用开发研究奠定了基础。