5-HT转运体(SERT)mRNA表达与精神分裂症发病机制及疗效机制的研究

约30%的精神分裂症患者经系统治疗仍疗效欠佳，寻找更有效的治疗方法是亟待解决的临床问题。初步研究提示抗精神病药物附加5-HT再摄取抑制剂（SSRI）可能提升疗效，本课题组前期工作证实精神分裂症患者存在外周SERTmRNA高表达。上述证据表明5-HT转运体（SERT）可能介导精神分裂症的病理和治疗机制，是潜在的治疗靶点。为验证上述假说，拟开展基础和临床两部分研究。在基础研究中建立MK-801诱导的精神分裂症大鼠模型，测定外周及中枢SERTmRNA，证实外周、中枢SERT表达的相关性；在大鼠特定脑区进行SERT基因沉默,比较沉默组和非沉默组行为学及认知功能差异，探讨SERT是否为可能的治疗靶点；在临床研究中随机给予精神分裂症患者利培酮或利培酮+艾司西酞普兰治疗，观察两组疗效和外周SERT表达差异。本研究将阐明SERT在精神分裂症发病及治疗机制中的作用，为SERT作为可能的治疗靶点提供理论依据。

一、项目背景：约30%的精神分裂症患者经系统治疗仍疗效欠佳，寻找更有效的治疗方法是亟待解决的临床问题。初步研究提示抗精神病药物附加5-HT再摄取抑制剂（SSRI）可能提升疗效，本课题组前期工作证实精神分裂症患者存在外周SERTmRNA高表达。上述证据表明5-HT转运体（SERT）可能介导精神分裂症的病理和治疗机制，是潜在的治疗靶点。本研究将阐明SERT在精神分裂症发病及治疗机制中的作用，为SERT作为可能的治疗靶点提供理论依据。二、主要研究内容：1、临床试验部分(1) 评定不同治疗方法（利培酮单药治疗和利培酮附加艾司西酞普兰治疗）对精神分裂症患者的疗效、副作用；(2) 测定患者外周血SERTmRNA表达水平，比较不同治疗方法作用机制的差异。2、动物实验部分(1) 建立精神分裂症的SD大鼠发育模型，从行为学上评价模型是否成功建立；(2) 测定SD大鼠外周和中枢SERTmRNA表达水平的相关性；(3)测定干预前后大鼠SERTmRNA表达水平、行为学及认知功能，分析SERT在精神分裂症发病机制中的可能作用。三、重要结果：1、临床试验部分:患者发病年龄与SERT mRNA表达水平无相关(r=0.056,P=0.722)；病程与SERT mRNA表达水平呈正相关(r=0.418，P=0.005)。伴攻击行为的患者SERT mRNA表达水平明显高于不伴攻击行为的患者(F=9.75，P=0.003)。PANSS量表中的阴性症状量表分与SERT mRNA表达水平呈负相关(r=-0.335,P=0.028)；PANSS量表总分、阳性症状量表分及一般精神病理症状量表分与SERT mRNA表达水平无相关性(r=-0.156,P=0.317;r=0.115,P=0.465;r=-0.097,P=0.538)。2、动物实验部分:与对照组比较，利培酮剂量为0.1mg/kg时，小鼠探究行为及自主活动总路程明显减少（P<0.05）；而合并西酞普兰剂量为20mg/kg时，探究行为及自主活动总路程增加（P<0.05）。四、关键数据及其科学意义：1、临床试验部分:精神分裂症患者病程越长、伴有攻击行为以及阴性症状量表评分越低，SERT mRNA表达水平就越高。2、动物实验部分:利培酮非特异性地抑制了MK801诱导的精神分裂症小鼠模型表现出的高活动性，而合并应用西酞普兰可以有效的逆转对高活动性的抑制作用。