银屑病发病新机制——角蛋白17介导的免疫紊乱及其靶向治疗

Psoriasis is a common chronic stubborn inflammatory skin disease with high relapse rate. It has been found that keratinocytes, neutrophils, dendritic cells, T cells are involved in the occurrence and development of psoriasis. However, the exact mechanism has not been elucidated. We found that keratin 17 (K17) was specifically highly expressed in psoriatic epidermal keratinocytes, and K17 can activate keratinocytes, recruit neutrophils and activate T cells. It is hypothesized that K17-mediated immune microenvironment disorder plays an important role in the pathogenesis of different psoriatic stages. On the basis of our previous findings, this project will further investigate how K17 participate in psoriatic immune disorder and what the mechanism is. We plan to do some research about K17 expression regulation, systematical screening K17 epitopes, the ways of K17 presentation, and the role of K17 on immune cell chemotaxis and activation, which will reveal key cellular and molecular events involved in K17-mediated psoriatic immune disorder, and find a new therapy target. Therefore, all these research will be helpful to further understand the role of K17 in the pathogenesis of psoriasis and its mechanism, which will be hopeful to find a new therapy strategy targeting on K17.

银屑病是常见的慢性炎症性皮肤病，病情顽固且易反复发作，其发病与免疫学异常密切相关。角质形成细胞、T细胞、中性粒细胞、树突状细胞等通过不同的方式参与银屑病发生，但具体机制不明。我们研究发现，银屑病角质形成细胞特异性高表达角蛋白17（K17）分子，而K17又具有活化角质形成细胞、激活T细胞、协同趋化中性粒细胞等作用，提示在银屑病复杂的发病机制中，由K17介导的一系列免疫紊乱占有重要地位，在发病的不同阶段发挥重要作用。本项目在前期工作基础上，利用细胞、分生、动物模型等手段对K17介导的免疫紊乱进行系统研究，包括：K17表位筛查、表位提呈途径和方式研究；K17对多种免疫细胞的趋化活化作用和机制研究；K17表达调控及其表位靶向干预研究等；逐一揭示各环节中关键的细胞与分子事件，并明确其在银屑病发生发展中的意义。项目的实施将能够明确我们提出的以K17为核心的银屑病发病新机制，并有望产生新的靶向治疗策略。

角蛋白17（K17）是一种Ⅰ型角蛋白，特异性高表达于银屑病表皮，通过活化角质形成细胞，协同趋化活化多种炎细胞等作用构成银屑病发病的“K17环路”机制。本项目围绕角蛋白 17 介导的异常免疫应答在银屑病发病中的作用展开一系列研究，取得以下几方面的重要成果：1. 明确K17主要通过PI3K/AKT/NF-κB信号转导通路调控角质形成细胞）中CXCL1的表达，促进中性粒细胞向皮肤局部迁移的分子机制；2. 利用动物模型研究证实，趋化的中性粒细胞主要通过形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），活化KC并促进LCN2等炎症分子高表达，进一步趋化中性粒细胞等免疫细胞的，形成正反馈环路，加重银屑病的进程。3. 利用免疫共沉淀结合质谱分析方法，明确加载在角质形成细胞MHC分子上的K17表位肽序列；4. 通过体外细胞共孵育模型以及移植物抗宿主病模型证实，角质形成细胞作为非专职的抗原提呈细胞，可提呈K17表位并促进银屑病特异性T细胞活化的免疫机理；5. 发现生理状态下K17的表达受到TGF-β/SMAD/miR-486-3p信号通路的负向调节，而在银屑病状态下，由于TGF-β受体I的表达水平下降，导致SMAD3的核转位中断，miR-486-3p表达降低，导致K17在银屑病皮损异常高表达，促进银屑病发生发展。6. 通过小鼠模型证实，敲除或抑制表皮角质形成细胞K17表达可明显抑制IMQ诱导的银屑病表型，提示靶向K17具有治疗银屑病的重要作用。以上成果明确了K17通过调控角质形成细胞趋化活性，介导中性粒细胞参与银屑病早期炎症免疫应答的关键机制；阐明了角质形成细胞提呈K17表位角质形成细胞提呈K17表位，促进银屑病特异性T细胞活化的免疫机理；证实了靶向K17治疗银屑病的可行性，为探索银屑病特异性靶向治疗奠定基础。