抗衰老蛋白Klotho在精神分裂症发病中的作用及机制研究

The glutamatergic hypothesis of schizophrenia has received extensive attentions in recent years, and numerous studies have indicated that hypofunction of NMDA receptors (NMDARs) is the key pathological basis of schizophrenia. Klotho is a pleiotropic protein that delays aging. It highly expresses in the brain and recent studies have shown that it can regulate the function of NMDARs in hippocampal neurons. Our preliminary experiments have found that there were significant decreases in the protein expression of Klotho and the current of NMDARs in the hippocampus of schizophrenic rats. Therefore, we proposed that reduced brain Klotho might contribute to the hypofunction of NMDARs and the onset of cognitive and behavioral disorders in schizophrenia, and increasing brain Klotho would improve the cognitive and behavioral performances via enhancing NMDAR function. In the present study, we investigate the role of Klotho in NMDAR dysfunction and the effects of Klotho regulation on the cognitive and behavioral performance in a rat model of schizophrenia using behavioral, electrophysiological, biochemical and molecular biological techniques. We hope to reveal the role of anti-aging factor Klotho in the pathogenesis of schizophrenia, providing new information for the pathophysiology of schizophrenia and proposing a new strategy for the treatment of schizophrenia.

精神分裂症谷氨酸受体假说近年来受到精神医学界的广泛关注，大量研究表明NMDA受体功能减退是精神分裂症发病的关键病理基础。Klotho蛋白是一种新型的与抗衰老相关的蛋白，在脑内高表达，对神经元NMDA受体功能具有重要调控作用。申请者最新研究发现，精神分裂症大鼠海马Klotho蛋白表达及NMDA受体电流显著降低。本项目据此提出：脑内Klotho含量下降可能是精神分裂症NMDA受体功能减退及认知和行为障碍发生的重要原因，上调脑内Klotho表达将通过增强NMDA受体功能改善精神分裂症认知及行为症状。我们拟利用精神分裂症大鼠模型，采用动物行为学、神经电生理和分子生物学等技术，研究精神分裂症大脑Klotho蛋白变化情况及其影响NMDA受体功能的机制，同时探讨调节脑内Klotho水平对精神分裂症大鼠认知和行为的影响，以期揭示抗衰老蛋白Klotho在精神分裂症发病中的作用，为该病的发病机理提供新的认识。

精神分裂症是一种常见的重性精神疾病，给患者家庭及社会带来重要影响，但其病因尚未完全阐明，亟待探明病理机制，为疾病早期防治提供新的策略。本课题围绕Klotho及神经生长因子在精神分裂症及相关障碍中的作用开展了一系列研究，结果如下：.①精神分裂症患者血浆klotho水平显著升高，并与患者的注意力、工作记忆、语言记忆、执行功能和认知总分呈正相关，提示klotho水平增加可能是精神分裂症患者认知功能维持的代偿性因素。.②精神分裂症发病与神经发育缺陷有关。我们发现，精神分裂症患者血浆神经生长分化因子11（GDF-11）含量降低，且与患者PANSS量表评分负相关，与认知功能测试评分正相关，提示GDF-11极可能参加精神分裂症的发病过程。.③H2S是一种重要的气体信号分子，抑郁症患者血浆H2S水平降低，并与患者抑郁症状严重程度有关，提示其可能是抑郁症严重程度的潜在指标。.④胰岛素样生长因子-2（IGF-2）是胰岛素家族的重要成员，与神经发育和认知功能密切相关。我们发现，精神分裂症患者血清IGF-2含量降低，并与患者的阴性和认知症状相关，表明IGF-2信号异常参与精神分裂症的精神病理和认知缺陷过程。.⑤非典型抗精神病药物治疗后精神分裂症患者血清IGF-2含量显著增加，其变化值与阴性症状改善程度相关，表明血清IGF-2水平可作为精神分裂症阴性症状改善程度评估的生物标志物。.⑥阿立哌唑是常用的非典型抗精神病药物，可改善精神分裂症患者的临床症状和认知功能损害，其机制可能与上调血清BDNF、NGF、NT-3水平有关。.⑦抗精神病药物可改善精神分裂症患者认知功能，其程度与血浆ADMA水平变化有关，提示ADMA可能是精神分裂症认知改善评估的生物标记物。.⑧血浆H2S水平与精神分裂症患者一般病理症状、工作记忆、视觉记忆和执行功能相关，提示H2S信号异常参与精神分裂症精神病理及认知损害过程，可能是精神分裂症潜在的生物标记物。.⑨补充H2S可逆转衰老大鼠杏仁核突触可塑性和恐惧记忆缺陷，其机制与NMDA受体GluN2B亚基功能上调有关，提示补充H2S可能是治疗老年相关认知障碍的潜在途径。