鸟苷酸交换因子SGEF在前列腺癌中的功能和分子机理研究

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率呈逐年上升的趋势。目前对前列腺癌发生、发展，尤其是从雄激素依赖型转化为非依赖型的分子机制并不清楚。大量的工作证明了鸟苷酸交换因子和受其调控的Rho GTPase在肿瘤中的重要作用。SGEF是从前列腺癌细胞中发现并调控Rho GTPase亚家族成员Rho G活性的一种鸟苷酸交换因子。我们前期工作发现SGEF在前列腺癌细胞和肿瘤组织中高表达，干涉SGEF的表达可以抑制前列腺癌细胞生长、转移和恶性转化的能力；SGEF可以和AR相互作用并可共定位在细胞核,可能调控AR的转录活性。本课题将从确立SGEF的表达和前列腺癌的相关性入手，明确SGEF在前列腺癌细胞中的生物学功能；揭示SGEF/Rho G信号及其上、下游信号通路和AR信号通路之间的关系，为深入了解前列腺癌发生发展的分子机理，并为发现新的药物治疗靶标和诊断方法提供线索和理论依据。

SGEF 是通过筛选前列腺癌细胞中受雄激素调控的效应分子时发现的，位于染色体上经常发生扩增的区域 3q25.2，属于典型的 Dbl 家族 RhoGEFs。 我们的研究首次发现了鸟苷酸交换因子家族成员SGEF在前列腺癌细胞和组织中的表达高于正常前列腺癌细胞和组织，且发现SGEF能够促进前列腺癌进展及雄激素非依赖转化，并初步发现了其发挥作用的分子机制。同时，本研究发现SGEF能够抑制AR的转录活性，且初步证明了SGEF与AR之间存在相互作用，提示SGEF有可能是一种新型的AR共抑制因子。EGFR 信号通路的异常激活与前列腺癌的恶性进展、高 Gleason 分级及雄激素非依赖进程密切相关。我们的研究发现SGEF 能够通过抑制 EGFR 从早期内体进入晚期内体从而增强 EGFR 蛋白稳定性。由于 EGFR 的高表达是前列腺癌细胞中 EGFR 信号通路异常激活的主要原因，因此SGEF 对于 EGFR 蛋白稳定性的调控可能是 SGEF 促进前列腺癌恶性进展的原因之一；同时我们发现 SGEF 能够以 RhoG 非依赖的方式增强 EGF 诱导的 ERK1/2 激活，且 Grb2 能够通过与 SGEF 相互作用拮抗 SGEF 对EGFR/ERK1/2 信号通路的增强作用。由于 Grb2 一直被认为在 EGFR/ERK1/2 信号通路中发挥正调控作用，本研究中发现了在 SGEF 过表达的情况下 Grb2 能够负调控 EGFR/ERK1/2 信号通路，揭示出 Grb2 在 EGFR/ERK1/2 信号通路调控中功能的复杂性。