丹参酮IIA在PAH治疗中的降钙机制研究

由于肺动脉高压（PAH）的发病机理不明确，且缺乏有效经济的选择性药物，造成肺动脉高压的临床治疗效果长期不佳。课题组前期实验发现丹参酮ⅡA能降低低氧大鼠的右心室收缩压峰值,部分逆转低氧引起的右心室肥厚及肺小动脉形态学改变，起到治疗PAH的作用。同时丹参酮ⅡA通过有效降低细胞内钙离子浓度来较大幅度降低肺动脉压力，且不影响体循环压。本课题拟以大鼠肺血管标本及低氧型肺动脉高压动物模型为研究对象，深入研究丹参酮ⅡA在PAH治疗中的降钙机制。阐明其信号传导过程中与HIF-1，BMP4以及TRPC之间的相互关系，从不同侧面阐明丹参酮ⅡA治疗肺动脉高压的药理学机理及分子机制，进一步推动丹参酮ⅡA的临床应用，并为其成为PAH的治疗新药打下坚实理论基础，从而开发其成为极具经济研发前景的新药候选药物。

本项目围绕丹参酮IIA治疗肺动脉高压的作用机制深入进行研究。首次证明了丹参酮IIA对肺动脉高压动物模型具有确切的治疗作用，并发现丹参酮IIA可以下调低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉TRPC1、TRPC6的表达，降低肺动脉平滑肌细胞的SOCE，从而抑制低氧引起的肺动脉平滑肌细胞内钙离子失衡，抑制低氧引起的肺动脉平滑肌细胞增殖和血管重塑，阐明了丹参酮IIA治疗肺动脉高压的部分分子机制。另外我们还进行了临床研究，发现丹参酮IIA对肺动脉高压患者也有确切的治疗作用，该研究得到了国际同行的高度认可，评价我们的工作为肺动脉高压患者提供了新的治疗选择。另外首次发现BMP2、BMP4可以介导大鼠肺动脉平滑肌TRPC蛋白的表达，从而调节SOCE而影响细胞内钙离子平衡，证明了BMP2、BMP4在肺动脉高压发病过程中起着十分重要的作用。并且深入研究其机制，并阐明了部分分子机制。发现BMP4通过作用于骨形成蛋白受体上调ERK1/2和p38MARK的表达，从而引起TRPC1、6蛋白表达的上调，使肺动脉平滑肌细胞内SOCE上调，造成细胞增殖和血管重塑，引起肺动脉高压。首次发现西地那非是通过cGMP-PKG-PPARγ轴下调低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉TRPC1、TRPC6的表达，降低肺动脉平滑肌细胞的SOCE，从而抑制低氧引起的肺动脉平滑肌细胞内钙离子失衡，抑制低氧引起的肺动脉平滑肌细胞增殖和血管重塑，降低低氧性肺动脉高压大鼠右心室压，减轻右心肥厚程度，从而达到治疗肺动脉高压的作用。提出西地那非治疗肺动脉高压的新机制，为研发新型有效治疗肺动脉高压治疗药物提供新的思路。发表研究论文25篇，其中SCI论文22篇，影响因子大于5的论文2篇。获得国家专利授权6项，其中发明专利3项。且在本项目实施过程中培养博士后2名，博士研究生6名，硕士研究生7名，实验室技术人员3名。