血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1(SGK1)在脂肪组织中的功能研究

探寻代谢综合征发生的共同的分子机制及特异的治疗药物是目前内分泌领域的研究热点之一。SGK1是一种表达于多种组织，并具广泛生理功能的蛋白激酶。近期研究推测，SGK1表达及活性增加可能与代谢综合征的发生密切相关。脂肪组织功能紊乱在代谢综合征发生、发展过程中起到关键作用。而SGK1在脂肪组织中的功能尚未阐明。本项目在初步研究的基础上，进一步在整体及细胞水平全面阐述SGK1在脂肪组织中的生理功能、病理意义；并初次探讨SGK1抑制剂在肥胖和代谢综合征中的治疗作用。以期明确SGK1表达及活性增加是否是脂肪组织功能紊乱及肥胖、代谢综合征发生的共同分子机制，也为今后SGK1抑制剂用于特异性治疗肥胖及代谢综合征做出有益的探索。

血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1（SGK1）是一种表达于多种组织，并具广泛生理功能的蛋白激酶。近期研究推测，SGK1表达及活性增加可能与代谢综合征的发生密切相关。脂肪组织功能紊乱在代谢综合征发生、发展过程中起到关键作用。但目前为止，SGK1在脂肪组织中的功能尚未阐明。本课题重点研究(1) SGK1在脂肪组织中表达、调节，生理功能及可能的病理意义；(2) SGK1抑制剂用于肥胖及代谢综合征治疗的疗效观察；(3) SGK1抑制剂改善糖代谢的可能机制。研究结果显示：(1)生理状态下SGK1在脂肪等组织中表达，与代谢密切相关的因子地塞米松、醛固酮及PPAR-r激动剂均参与脂肪细胞中SGK1的调控。肥胖及糖尿病时脂肪及小肠等组织中SGK1及相关靶基因表达水平明显增加。(2)SGK1抑制剂干预治疗8周，与对照组相比，db/db小鼠空腹及糖化血红蛋白水平下降，甘油三酯及胆固醇水平降低，收缩压下降，尿微量白蛋白水平减少，db/db小鼠血清胰岛素水平下降，胰岛素抵抗显著改善；(3)进一步的机制研究显示，SGK1抑制剂干预治疗后db/db小鼠脂肪组织MCP-1,PAI-1及IL-6等脂肪细胞因子分泌紊乱改善。SGK1抑制剂同时可降低小肠组织及上皮细胞中SGLT1的表达。因此，SGK1抑制剂可能部分通过纠正脂肪组织功能紊乱及抑制小肠葡萄糖吸收而改善糖代谢。上述研究结果首次提出SGK1表达及活性增加可能介导了脂肪等多种组织功能紊乱并参与肥胖，糖尿病及代谢综合症的发生、发展。并初步证实SGK1抑制剂在改善糖代谢等多种代谢紊乱的有效性及可能机制。我们的研究将为更深入的探索SGK1在代谢相关疾病发生中作用奠定良好的基础，并且为今后以SGK1为靶点的特异性治疗肥胖及代谢综合征策略做出有益的探索。. 该课题进展顺利，主要研究内容及研究目标均已完成。在该课题的支持下，共发表SCI论文两篇，核心期刊论文5篇，共培养研究生3名。相关研究结果多次在全国糖尿病及内分泌学术年会进行交流。