冠状动脉旁路移植术静脉移植血管保护药物初步研究

冠状动脉旁路移植术（CABG）是临床治疗冠心病的一种重要治疗手段。大隐静脉作为CABG重要血管材料被广泛应用。但大隐静脉移植后引起的血管再狭窄是目前影响治疗的主要问题，由其所导致的再次心肌缺血事件是目前临床治疗的重大挑战，CABG术中静脉血管的保护是临床亟待解决的课题。本课题拟通过生物工程手段，规范化生产抑制炎性反应、保护CABG旁路血管的白介素1受体拮抗剂（IL-1 Ra）-白介素IL-18结合蛋白（IL-18BP）的Fc融合蛋白；建立小鼠颈动脉静脉移植模型与小型猪CABG模型，于引发静脉血管移植再狭窄的起始阶段给与IL-1Ra与IL-18BP-Fc融合蛋白（术前3天至术后2周），验证IL-1Ra与IL-18BP- Fc融合蛋白抑制静脉再狭窄的药效。为临床前研究提供充分的实验基础.

静脉旁路移植是临床治疗冠心病的主要方式,但是50-60%患者远期因移植静脉再狭窄导致移植失败，目前没有有效的方式防止移植静脉再狭窄。研究发现炎症反应程度与移植静脉中膜增厚程度呈明显正相关。已报道IL-1β 和IL-18做为重要的促炎因子可能参与血管重塑。但是，IL-1β/IL-18是如何产生，通过何种机制参与血管重塑尚不完全清楚。我们合成了IL-1Ra-FC-IL-18bp融合蛋白，能拮抗IL-1β/IL-18信号通路，但其是否可以有效防止移植静脉再狭窄还不清楚。我们的研究发现IL-1β/IL-18在移植静脉中显著升高，同时伴随平滑肌细胞坏死和单核细胞中炎症小体的活化。体外实验表明坏死的平滑肌细胞促进单核细胞炎症小体活化和IL-1β/IL-18的产生。与IgG-FC对照组相比，IL-1Ra-FC-IL-18bp处理能明显抑制炎症小体活化和IL-1β/IL-18产生。蛋白芯片检测发现活化的单核细胞激活平滑肌细胞中增殖相关的多个信号分子，包括AKT, STAT3, ERK1/2 and mTOR。体外和在体实验表明IL-1Ra-FC-IL-18bp处理能抑制增殖相关信号分子的活化。同时活化的单核细胞通过IL-1β/IL-18途径促进PDGF-BB产生。IL-1β/IL-18能促进平滑肌细胞增殖但不影响其迁移。重要的是，在体给予IL-1Ra-FC-IL-18bp能抑制远期的移植静脉的中膜增厚和平滑肌细胞增殖。我们的研究揭示单核细胞-平滑肌细胞通过IL-1β/IL-18信号途径发生相互作用，导致移植静脉再狭窄。利用IL-1Ra-FC-IL-18bp阻断IL-1β/IL-18信号途径能有效抑制移植静脉再狭窄的发生，为临床移植静脉再狭窄的治疗提供新的的治疗靶点。