肠-肝轴调控糖脂代谢中淋巴和血液循环系统的各自作用

Gut microbiome plays essential role in carbohydrate and lipid metabolism in human and other animals. Microbial metabolites including short-chain fatty acids, secondary bile acids transformed from bile acids, as well as activated immune cells and cytokines induced by gut microbes all contribute to modulation of carbohydrate and lipid metabolism in the liver, via a regulatory route termed “gut-liver axis”. However, while the knowledge into microbiome is developing quickly, the exact route of action of gut-liver axis is yet understudied, for that the traditional wisdom acknowledges hepatic portal vein as the main delivery route for metabolites etc. The parallel lymph system is gaining recognition for its transport potential, immune capacity and important roles in many metabolic diseases, and we hypothesize that it also act as one major part of gut-liver axis. Here in this project, we thus test the idea that gut-liver acts via two routes, using both in vivo and in vitro experiments. In mouse models we use different diet, bacterial strains to simulate several metabolic and immune conditions, to study the quantitative and qualitative differences of the two circulation systems and consequences in modulating carbohydrate and lipid metabolism. Using organoids cultured from the intestine and liver cell culture, we simulate the gut-liver axis and by adding specific immune cells/cytokines/metabolites identified from the in vivo study, we aim to establish the functions of a single circulation system and its impact on carbohydrate and lipid metabolism, a test that is extremely difficult in vivo.

肠道菌群在人和其他动物的糖脂代谢中发挥重要的调节作用。肠道细菌代谢食物所产生的小分子例如短链脂肪酸，转化胆酸所产生的信号分子次级胆酸等，以及与肠道免疫系统互作产生的免疫反应等，都经过一个被称为“肠-肝轴”的体内体系进入肝脏从而实现对糖脂代谢的调控。但在肠道菌群的作用研究不断深入的同时，肠-肝轴的具体途径却主要停留在较为传统的认识上，即肝门静脉是主要的肝-肠轴作用途径；与此同时，并行的淋巴循环系统所具有的巨大转运潜力和免疫功能却在这个重要系统中被忽视。因此，在该项目中我们猜想，肠-肝轴其实是两个路径共同发挥作用。首先我们在体内条件下研究在不同的细菌代谢和免疫的情况下，两个循环系统中各自所转运的代谢产物的不同，以及重要的免疫细胞和因子的差异；在体外我们利用类器官和细胞培养，建立肠-肝轴的模拟系统，然后在加入循环系统特异性的免疫细胞或者因子的情况下，单独研究某个循环系统的功能及对糖脂代谢的影响。

本研究主要针对宿主代谢紧密相关的肠道微生物组，其代谢产物和主要运输途径，以及发挥功能的机制进行了一系列的研究。项目主要完成了如下方面：通过不同的实验手段，阐述血液循环系统和淋巴系统在代谢组组成和主要的代谢产物功能上的差异；针对一系列重要的、与宿主重要生理功能相关的分子例如左旋肉碱和甲硫氨酸等，深入研究分子机理；同时，针对微生物的特殊代谢产物例如生物大分子，开发新的方法进行系统挖掘和认知，并且将其应用于临床的前期应用。主要成果包括：证实淋巴系统作为糖脂代谢网络的一部分，以及作为糖脂代谢调控的新途径；为实现本重大研究计划科学目标中的“探索肠道菌群对机体代谢的影响及与其他组织器官的互作机制”提供一系列的系统生物学数据。进一步鉴定了在不同生理过程中发挥重要作用的代谢产物和作用机理，建立以及系统、高效分析肠道菌群代谢产物的方法，加深对于肠道菌群和宿主互作的分子机理、通路和对宿主所产生的影响的认知，并进行进一步转化。