TFAM介导的线粒体生物发生对电离辐射诱导肿瘤细胞凋亡过程的调控

Mitochondrion is the organelle which is responsible for providing energy. Mitochodrial biogebnesis stimulates the regeneration and repopulation of mitochondria. This process assures the mass, quality and functions of cellular mitochindria and it is important for cells to respond to stresses induced by environmental stimuli which include ionizing irradiation. Apoptosis is a normal phenomenon for ionization irradiated tumor cells. Currently, most attentions are put into how mitochodrion-involved apoptotic pathways participate in irradiated cells. However, little is known about through what mechanisms mitochodrial biogenesis is regulated by ionizaion irradiation and whether mitochondrial biogenesis affects radiation-induced apoptosis. Based on the previous research of this team, we propose this grant application. In this research proposal, by using human lung cancer cell A549 and alpha particle emitter, with detecting bio-indicator of mitochondrial biogenesis and cellular apoptosis, we will investigate the regulation pathways of ionization-induced mitochondrial biogenesis. And we will further explore the role of mitochondrial biogenesis in ionization-induced apoptosis of A549. The expected results of this research will be of value for the understanding of the regulation of radiation-induced biological effects by mitochondrion, and will provide evidence for improving outcomes of tumor radio-therapy with mitochondria as target.

线粒体是负责能量供应的细胞器，线粒体生物发生（Mitochondrial Biogenesis）促进细胞线粒体新生和再分布，保证线粒体数量、质量及功能，是细胞应对包括电离辐射在内的环境胁迫的重要生理过程。凋亡是电离辐射作用细胞后的一种基本现象，目前受关注的主要是线粒体依赖的凋亡途径对辐射诱导细胞凋亡的影响。而电离辐射如何刺激线粒体生物发生，以及如何进一步影响细胞凋亡过程尚未被阐明。在课题组前期研究基础上，本申请拟以人肺癌细胞A549为对象、α粒子照射为辐射手段，以TFAM介导的线粒体生物发生、细胞凋亡为核心，通过研究辐射诱导的线粒体生物发生与线粒体功能、细胞凋亡的关系，线粒体ROS对辐射诱导的线粒体生物发生过程及凋亡的调节，以及TFAM调控辐射诱导线粒体生物发生的信号转导通路，揭示电离辐射作用下线粒体生物发生对肿瘤细胞凋亡的调控机制，为建立以线粒体为靶点的肿瘤放疗策略提供理论和实验依据。

线粒体是负责能量供应的细胞器，线粒体生物发生（Mitochondrial Biogenesis）促进细胞线粒体新生和再分布，保证线粒体数量、质量及功能，是细胞应对包括电离辐射在内的环境胁迫的重要生理过程。凋亡是电离辐射作用细胞后的一种基本现象，目前受关注的主要是线粒体依赖的凋亡途径对辐射诱导细胞凋亡的影响。而电离辐射如何刺激线粒体生物发生，以及如何进一步影响细胞凋亡过程尚未被阐明。本项目的四年研究期内，（1）确定了线粒体生物发生关键调控蛋白TFAM对肿瘤细胞辐射敏感性具有调控作用，即抑制TFAM的表达将增加细胞辐射敏感性；（2）敲低肿瘤细胞中TFAM的表达水平，将导致细胞线粒体DNA含量的下降及线粒体DNA编码的参与呼吸链氧化磷酸化蛋白的表达，影响线粒体功能；（3）辐射导致肿瘤细胞内线粒体超氧阴离子水平的上升，并进一步促进TFAM的表达。对这一过程的研究表明，超氧阴离子可能通过对DJ-1/DRP-1/p53途径的调控作用，上调TFAM；（4）RNA结合蛋白HuR可与TFAM的mRNA结合，这种结合提高了TFAM的mRNA的稳定性。辐射可进一步提高二者的结合水平，与辐射促进TFAM基因表达水平的结果相一致。HuR与TFAM的mRNA结合受ATM/p38途径的调控。我们的研究首次发现ATM介导的DNA损伤应答途径通过提高TFAM的mRNA稳定性，促进线粒体生物发生，从而提高肿瘤细胞对辐射的耐受性，为肿瘤放疗提供新的增敏靶点和理论依据。相关研究结果发表已标注的研究论文2篇，另有一篇在审稿中。与此同时，本研究过程中的一些新发现，如DJ-1/DRP-1/p53途径对TFAM的调控作用及内在机制，将利用项目结余经费继续开展。