miR-34a对大鼠骨髓间充质干细胞神经分化及神经损伤修复中的机制研究

新生儿缺血缺氧脑损伤（HIBD）是儿童神经系统致残的重要原因。使用骨髓间充质干细胞（MSCs）治疗HIBD是临床上最有希望的治疗方法之一。但MSCs在体移植后神经转化及神经修复的效率均不高，且其机制仍不清楚。在前期研究中，我们发现MSCs分化后再去分化可提高其神经转化效率及增强对HIBD模型的神经修复功能。Micro-RNA在机体发育过程中起着重要作用，可调节细胞增殖、细胞周期及分化。我们发现，miR-34a在大鼠MSCs分化去分化过程中可能起着重要作用。因此，本课题拟从细胞及分子水平研究miR-34a对大鼠MSCs分化、去分化和再分化过程中的影响，并初步探讨其作用靶点及分子机制，以及miR-34a在MSCs治疗大鼠HIBD模型中的作用。miR-34a在MSCs中作用机制的阐明，不仅是MSCs神经分化及修复机理的突破，而且对临床使用MSCs移植治疗HIBD起到重要的指导作用。

新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage, HIBD）是儿科常见疾病，由此引起的神经系统伤残和后遗症是影响儿童生命及生存质量的重要因素，目前尚无特殊治疗方案。骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是近年发现存在于骨髓、外周血和脐血等组织中的另一类具有自我更新、多分化潜能的干细胞，为神经系统疾病治疗带来了希望。本项目研究miR-34a在对MSCs在神经分化及神经损伤修复中的作用，有以下研究发现：. 1、成功筛选建立单克隆大鼠MSCs，从形态上及功能上验证了MSCs神经分化、去分化及再分化的过程。. 2、成功建立miR-34a上调/下调细胞模型，证实上调miR-34a可以促进MSCs神经分化，其下游靶基因可能包括Adora2a、Neurod1、Pax2、Stat3及Notch2等。同时，下调miR-34a可以上调MSCs细胞增殖核抗原及Bcl-2表达，在过氧化氢引起的凋亡模型中具有保护作用。. 3、去分化的MSCs是与MSCs相似但不完全相同的细胞。它具有更强的存活、抗凋亡能力及神经分化潜能，对过氧化氢损伤的海马神经元（PHN）具有更强的保护作用，对HIBD模型鼠具有更强的神经功能修复能力。. 本研究揭示了miR-34a在MSCs神经分化、增殖及凋亡中的作用，提出miR-34a的调节可能具有 “双刃剑”的作用；并发现了去分化MSCs在神经修复中的优势，有可能解决干细胞移植后存活低的难题，成为临床干细胞移植的优化方案。