谷氨酸及其受体经压力反射传入通路参与血压与心脏疼痛感受的性别差异研究

Acute myocardial infarction (AMI) is the most severe manifestation of coronary heart disease (CHD) accompanied by blood pressure (BP) decreases and angina pectoris (cardiac pain), which is a common symptom among those patients with AMI. However, the salient angina and atypical symptoms are more likely to be observed in women as well as less effectiveness of anti-ischemic treatment compared with age-matched men, which lead to higher mortality.Therefore, awareness of differences in the underlying pathophysiology of hypertension and CHD in women compared to men may improve gender-based diagnostic and treatment modalities. Vagal afferent nerve - nucleus of tractus solitary (NTS) afferent pathway plays a key role in neuronal transmission of cardiac nociception. Glutamate, one of the most abundant amino acid in the brain, its ionotropic and metabotropic glutamate receptors are involved in the regulation of baroreflex afferent pathway. Based upon our preliminary data, the hypothesis is that sexual-dimorphic expression of mGluRs in nodose ganglia (NG)-NTS pathway and regulation of female-specific distribution of myelinated Ah-type baroreceptor neurons, which will reveal the key mechanisms in glutamate regulation of BP and cardiac pain. To test this hypothesis, we will employ functional experiments to investigate the relationship between BP and pain. Meanwhile, using bioinformatics, molecular biological and electrophysiological approaches conjugated with multi-disciplinary concepts to elucidate the role of glutamate in the sex differences between BP and cardiac nociception through baroreflex afferent pathway. Thereby, it will provide new targets and strategies for the prevention and treatment of cardiovascular disease.

心肌梗死作为冠状动脉疾病中最严重的表现形式，常伴有血压下降和心脏性疼痛，但女性患者更易出现不典型症状，故全面认识血压与冠心病潜在病理生理学性别差异，有助于临床上对不同性别患者早期疾病的诊断和治疗方案的改善。由于迷走神经-孤束核通路在血压和心脏伤害性感受信息传递中均发挥重要作用，而谷氨酸作为脑中最丰富的氨基酸之一，其离子型和代谢型谷氨酸受体均参与压力反射传入通路调节。基于前期研究成果提出科学假设，即谷氨酸及其受体的性别差异性表达和对雌性特异性分布的髓鞘化Ah-型压力感受器神经元的影响，将揭示血压与疼痛相互调节的关键分子生物学与电生理学机制。本申请将从功能学角度验证血压与疼痛的变化关系，采用生物信息学、分子生物学、电生理学等多学科交叉理念与技术手段相结合的方式，阐明谷氨酸在压力反射传入通路参与血压与心脏疼痛感受性别差异中的作用，为心血管疾病的研究与防治提供新靶点和新策略。

在血压神经调节中，结状神经节-孤束核通路作为减压反射环路、调节压力反射敏感性的重要组成部分，一直是我们研究的重点。首先在血压性别差异研究中，提出了缓激肽作为参与肾脏保护和心血管功能调节的关键物质，其受体在结状神经节和孤束核中的表达存在性别差异。结合在体功能学、分子生物学与膜片钳技术，揭示了缓激肽经压力反射传入通路调控雌激素依赖性的降压反射，此性别差异主要与直接激活雌性特异性分布的髓鞘化Ah-型压力感受器神经元兴奋性有关。在此研究基础上，刺激压力感受器也可导致急性痛觉敏感性降低，还可引起交感神经系统反应性下降，即压力反射传入通路可参与到血压与疼痛的相互调节关系中。心肌梗死作为冠状动脉疾病中最严重的表现形式，常伴有血压下降和心脏性疼痛。但女性患者更易出现不典型症状，故全面认识血压与冠心病的潜在病理生理学性别差异显得尤为重要。谷氨酸作为脑中最丰富的氨基酸之一，其受体均可参与心脏伤害性感受信息的传递并参与血压的神经调控。本项目通过构建心肌梗死大鼠模型，检测谷氨酸含量升高的同时，功能学验证血压与外周伤害性感受之间存在的反向调控关系；利用心包内注射辣椒素来模拟心肌梗死引起的心脏痛模型，通过观察肌电图变化发现，腹腔注射谷氨酸后疼痛反而受到抑制，即谷氨酸可直接（初级）激活压力感受器引起心脏伤害性感受传递的下行抑制，间接（继发）经压力反射性低血压增加外周疼痛感知。最后利用分子生物学筛选谷氨酸参与性别差异性表达受体，膜片钳技术结合单细胞qRT-PCR技术检测不同受体在单个不同神经元中的表达变化，提出：GluR7在雌性特异性Ah-型压力感受器神经元中的高表达在心脏镇痛和外周伤害性感受中起重要作用。本项研究为全方位理解由压力感受器激活引起的血压调节和心脏疼痛的神经调控机制提出了一个崭新的思路，同时揭示了与同龄的心肌梗死男性相比，女性更不易出现胸痛的原因。本项目发表与课题相关SCI收录论文2篇。