氨基酸代谢在银屑病mTOR-HIF-1α通路调控异常中的机制研究

Abstract: The pathogenesis of psoriasis is unclear, its clinical diagnosis and therapies are lack of options for long-term stable treatments and reliable prognostic detection indexes.Looking for biomarkers thatmatters the pathogenesis are unmet medical needs for psoriasis. Dominating amino acids metabolic abnormalities were detected among the sugar and fat metabolism through metabolomics researches on psoriatic patients’ serum which indicates the specific relations between amino acid metabolism and psoriasis development. This program start with psoriasis metabolic abnormalities as the breakthrough point and focus on the mammalian Target of Rapamycin (mTOR) and Hypoxia inducible factor (HIF-1α) involved signaling transduction pathways that have affinities with metabolism and psoriasis inflammation and abnormal proliferation to study the role of amino acids metabolism dysregulation in the pathogenesis of psoriasis. This research will help to screen the biomarkers for clinical diagnosis and classification and further study new therapeutic targets in prospect. Planned studies includes (1) mTOR activation levels in patients with psoriasis and amino acid metabolism’s regulation on mTOR activation process; (2) Influence on the downstream metabolic pathway of psoriasis after the abnormal activation of mTOR and HIF-1α mediated psoriasis developments. (3) Biomarkers screening for clinical diagnosis and prognosis of psoriasis and individualized treatments.

摘要：银屑病的发病机制未明，故临床中缺乏长期稳定的治疗方案和可靠的预后检测指标。寻找与银屑病发病机制有关的生物标志物已日趋重要。课题组前期通过对银屑病患者血清代谢组学的研究发现在糖、脂肪与氨基酸代谢中，氨基酸代谢异常尤为突出，显示氨基酸代谢与银屑病发生发展存在确切联系。本项目以银屑病的氨基酸代谢异常为切入点，聚焦氨基酸代谢和银屑病炎症、细胞异常增殖等病理过程密切相关的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、低氧诱导因子(HIF-1α)等信号转导途径研究氨基酸代谢通路调控异常在银屑病发病机制中的作用；并寻找临床诊断和分型的生物标志物，探索可能的治疗新靶点。内容涉及：1)mTOR在银屑病中的激活水平和氨基酸代谢调控mTOR激活过程；2)银屑病mTOR异常激活后对下游代谢通路的影响及在HIF-1α介导的银屑病发生发展过程发挥的作用；3)找到可靠的、可用于银屑病临床诊断、预后和个性化治疗的生物标志物。

抗IL-17A单抗目前已经成为一种安全有效的银屑病治疗药物。结合IL-17A单抗治疗，我们在基线、治疗的不同时间点和停药复发时，收集了患者的血清和部分皮损样本。已经对32例患者以及年龄性别匹配的健康对照的血清以及皮损样本进行了分析。然后通过与患者的PASI评分和复发情况结合进行分析，从中发现与银屑病治疗有关的、潜在的代谢生物标志物。另外，我们还将IL-17A单抗治疗与外用糖皮质激素治疗患者的血清代谢组变化进行对比，从中找到不同治疗方案下，患者血清变化的异同，从而进一步验证潜在的代谢生物标志物。.银屑病与健康人代谢组学研究结果显示，与健康人相比，银屑病患者血清中氨基酸代谢水平增强、糖酵解上调而脂肪酸生物合成显著下降。IL-17A单抗治疗前后血清代谢组学研究显示，IL-17A单抗治疗能够使银屑病患者血清代谢在一定程度上向健康人偏移，表明IL-17A单抗治疗可以改善银屑病患者部分的系统性代谢水平。10种血清代谢物治疗后发生显著变化，其中7种都属于脂肪酸及其代谢的中间产物，另三种代谢物为在治疗后上调的赖氨酸和鸟氨酸以及下调的乳酸。我们还发现部分脂肪酸具有预测治疗反应和复发的潜在功能。外用糖皮质激素对患者血清代谢影响相对较小，仅有肌醇和脂肪酸等四种代谢产物发生显著变化，对氨基酸代谢影响不大。.以上这些研究结果表明，脂肪酸是在银屑病治疗过程中变化最为显著的代谢物。但氨基酸代谢也具有重要意义，特别是以鸟氨酸和赖氨酸为代表的多胺类氨基酸，表明氮循环可能与银屑病发病机制具有重要联系。