PTEN家族蛋白在肿瘤代谢异常中的调控机制研究

Tumors typically have metabolic abnormalities or disorders, which are able to provide tumor cells with abundant energy and anabolic material for new synthesis together with a favorable microenvironment for tumor development. This is one of the ten general characteristics of tumors. PTEN tumor suppressor plays a crucial role in the process of maintaining genome integrity and metabolic homeostasis. However, the specific function and mechanism of PTEN in regulation of tumor metabolism has not yet been defined. Tumor cells rely largely on glycolysis for anabolic material and energy in order to grow, and PKM2 is one of the key enzymes in glycolysis. We have recently found that PTEN interacts with PKM2 and regulates its enzymatic activity, which gives it a direct effect on tumor glycolytic abnormalities. Our group has also recently discovered a new member of the PTEN protein family named PTENα, which localizes in mitochondria and regulates energy metabolism. Further study has shown that PTENα specific knockout mice develop early-onset fatty liver. This raises a question about the role PTENα in lipid metabolism. This project aims at studying the role of the PTEN family in tumor metabolic abnormalities, and determining how PTEN and PTENα regulate tumor glycolysis and lipid metabolism and their interactive functions. Finally, we will use animal models to evaluate the distinct status of PTEN and PTENα in tumorigenesis and progression. Implementation of this project will contribute to our understanding of the antineoplastic mechanisms of the PTEN family, and better characterize the roles of glucose and lipid metabolic disorders in tumor growth. The accomplishment of this research project will provide a theoretical basis to identify new drug targets for cancer therapy.

肿瘤代谢异常是肿瘤的十大特征之一，为肿瘤细胞生长提供能量、物质基础和微环境条件。PTEN是重要的抑癌基因，在维持基因组稳定性和代谢稳态中发挥重要作用，但其在肿瘤代谢调控中的作用机制尚不清楚。肿瘤细胞主要通过糖酵解获取能量和原料，PKM2是糖酵解过程中的关键酶。我们最近发现PTEN可与PKM2结合并调节其酶活性，提示其直接调控肿瘤的糖酵解异常。我们近期还发现一个PTEN家族的新成员，命名为PTENα，定位于线粒体调节能量代谢，进一步研究发现PTENα特异敲除小鼠早发脂肪肝，提示其参与脂代谢调节。本项目将研究PTEN家族蛋白在肿瘤代谢异常中的调控作用，阐明PTEN和PTENα在糖酵解、脂代谢过程中的调节机制和相互作用。最后利用动物模型评价PTEN和PTENα在肿瘤发生发展中的不同地位。将有助于全面理解PTEN家族的抑癌机理、阐明肿瘤糖脂代谢在肿瘤生长中的作用，为寻找新的药物靶点提供理伦依据。

肿瘤代谢异常是肿瘤的十大特征之一，为肿瘤细胞生长提供能量基础和微环境条件。PTEN是重要的抑癌基因，其在肿瘤代谢调控中的作用和机制尚不清楚。肿瘤细胞主要通过糖酵解获取能量，PKM2是糖酵解关键酶。我们前期发现PTEN与PKM2结合并调节其酶活性，提示其可能直接调控肿瘤的糖酵解异常。本课题组前期鉴定一个PTEN家族新成员PTENα，并揭示其定位于线粒体调节能量代谢。本项目对PTEN和PTENα在肿瘤代谢异常的调控作用，以及肿瘤糖酵解过程中的调节机制进行了研究，并利用动物模型评价PTEN和PTENα在肿瘤进展中的重要性和不同地位。.本项目获得4项已获专利证书。课题在Nature Immunology，Blood，Autophogy， Nature Communications等期刊发表35篇论文，研究成果获“中华医学科技奖”二等奖。主要成果及意义如下：（1）我们发现PTENα通过促进PARK2的线粒体定位调节线粒体自噬，揭示PTENα调控线粒体质量进而维持线粒体稳态。(2)我们研发了靶向PKM2的小分子抑制剂YL42, 它可抑制乳腺肿瘤生长，具有很好的抗肿瘤潜力，已申请发明专利。我们还揭示氨基二硫代甲酸酯类化合物可作为 PKM2 激动剂，阻止 PKM2 进入细胞核，进而展现抗肿瘤活性，已获发明专利。（3）我们分别发现PTEN通过MCM2、RPA1调控DNA复制过程的多个方面，从而保持遗传物质处于高度稳态。（4）我们揭示T细胞磷酸酶DUSP2调控自身免疫反应，进而影响自身免疫疾病进展。此外，DUSP2可改变肿瘤周围免疫环境，进而促进肿瘤增殖，这对肿瘤免疫治疗具有重要意义。（5）我们发现PTENα具有多项重要生理功能。PTENα去磷酸化CaMKII，从而参与调控学习记忆能力，这为探索神经系统相关疾病的发病机理开辟了新途径；PTENα作为Moesin的磷酸酶，调控中性粒细胞趋化，这推动了对中心粒细胞趋化运动调控机理的理解。（6）我们鉴定了PTEN基因编码的新亚型蛋白PTENβ，并揭示PTENβ调控rDNA转录的重要功能。我们最近还鉴定了PTEN新亚型蛋白PTENε，它通过调节细胞表面丝状伪足的形成，从而抑制肿瘤细胞的迁移与侵袭。这些发现丰富了PTEN家族的成员，并为进一步理解PTEN的功能多样性提供了新的思路。