肥胖性高血压的脂肪传入反射过度增强机制与干预靶点

Sympathetic activation plays a vital role in the pathogenesis and development of obesity hypertension. Inhibiting the sympathetic activation has become an important strategy in preventing and treating hypertension. This is a key problem that calls for immediate solution. We have found that the afferent activities from the white adipose tissue (WAT) reflexly activate the sympathetic nervous system and increase the blood pressure, and named adipose afferent reflex (AAR). Preliminary studies in our lab have shown that the AAR is enhanced in obesity hypertension rats, which plays an important role in the sympathetic activation of these rats. Based on the crucial finding, this project is designed to investigate the neural and molecular mechanism and target of the excessive enhanced AAR in obesity hypertension at integrative, cellular, molecular and gene expression levels in vitro and in vivo. We focused on the mechanism of melanocortin and its MC3/4 receptors in the PVN in the enhanced AAR and sympathetic activation and the key targets for treating the hypertension in obesity hypertensive rats, especially investigating the anti-hypertensive effects of the intervention of these targets. The significance of this project is to clarify the neural and molecular mechanisms of the AAR in obesity hypertension. It is hopeful to provide a novel approach and an experimental foundation for treating obesity hypertension.

交感神经过度激活在肥胖性高血压发生发展中起重要作用，抑制交感神经过度激活是防治高血压的重要策略，交感神经过度激活机制是迫切需要解决的关键问题。我们发现白色脂肪组织（WAT）的传入活动引起交感神经系统兴奋和血压升高，并将其命名为脂肪传入反射（AAR）。预实验结果显示肥胖性高血压的AAR增强，而增强的AAR交感神经激活中起重要作用。基于这一重要发现，本项目采用肥胖性高血压大鼠，在整体、离体脑片、细胞分子和基因水平，探讨室旁核在肥胖性高血压大鼠AAR过度增强中的神经与分子机制，特别是探讨室旁核的黑皮质素及其MC3/4受体在肥胖性高血压AAR和交感神经激活中的机制，找出调控AAR和交感神经活动的关键靶点，研究干预这些关键靶点对肥胖性高血压的治疗作用。该研究有望阐明AAR在肥胖性高血压发病过程中的作用与机制，为防治肥胖性高血压病提供新思路和奠定基础。

交感神经过度激活在肥胖性高血压的发病机制和高血压病引起的并发症和器官损害中起了非常重要的作用，干预交感神经系统的过度激活是防治高血压的重要策略之一。我们发现化学刺激白色脂肪组织（WAT）引起交感神经激活和血压升高，并将这一反射命名为脂肪传入反射（AAR）。本项目主要探讨肥胖性高血压的AAR和交感神经激活中的神经机制与分子机制，发现调控AAR的关键靶点，探讨干预AAR关键靶点对肥胖性高血压的治疗作用。本项目主要取得以下重要研究结果：(1) 激活下丘脑室旁核（PVN）的黑皮质素受体MC3/4R增强AAR和交感神经活动, 升高血压，cAMP-PKA 通路涉及PVN中MC3/4R激活引起的AAR增强效应，PVN的MC3/4R是PVN中调控AAR的重要分子；(2) 肥胖性高血压大鼠AAR增强，增强的AAR在肥胖性高血压的交感神经激活和高血压形成中起重要作用。肥胖时WAT的传入活动增加涉及AAR增强机制，WAT可作为干预AAR激活的靶点；WAT的瘦素是引起AAR传入活动增强的重要靶点分子，阻断WAT的瘦素可降低肥胖性高血压大鼠的交感神经活动和血压；(3) PVN是调控AAR的重要中枢核团，在肥胖性高血压大鼠的AAR增强机制中起重要作用。PVN的NMDA受体和非NMDA受体共同介导AAR，并调节交感神经活动和动脉血压。抑制PVN神经元活动可阻断AAR, 减轻肥胖性高血压大鼠的交感神经激活和高血压，PVN是干预肥胖性高血压AAR过度激活的重要靶点部位。(4) 肥胖大鼠AAR的病理性增强虽然引起交感神经激活和血压升高，但脂肪细胞对AAR和交感神经激活引起的脂解作用减弱，与β受体-cAMP-PKA-HSL通路的激活效应减弱有关。Irisin/FNDC5可减轻肥胖的糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗。本项目揭示了AAR对血压和交感神经活动调节作用及其中枢和外周机制、揭示了肥胖性高血压AAR过度增强的机制及其在肥胖性高血压交感神经激活中的机制，发现PVN是肥胖性高血压AAR和交感神经激活的关键中枢核团， PVN的MC3/4R和WAT的瘦素是重要分子靶点，在PVN和WAT阻断AAR均可有效抑制肥胖性高血压大鼠的AAR，进而减轻肥胖性高血压的交感神经激活和高血压，本研究为防治肥胖性高血压病提供了新思路和奠定了基础。