借助微颗粒传递SCF/c-kit信号：肥大细胞又一促瘤生长的潜在新途径

干细胞因子SCF/c-kit信号对于细胞增殖、分化、凋亡及运动等诸多方面发挥重要的调节作用。肿瘤细胞均高表达SCF，但是多数实体瘤细胞并不表达其受体c-kit，而c-kit阳性的肥大细胞却能够在肿瘤微环境中大量聚集。那么肥大细胞能否将其c-kit转移给相应的肿瘤细胞，从而使得肿瘤SCF产生自分泌或旁分泌效应？微颗粒是由激活或凋亡的细胞通过细胞骨架的改变所释放的囊性小泡，它是由细胞膜包裹细胞内容物而形成，能够参与细胞间受体转移和信号传递。基于此，本项目假设肿瘤微环境中的肥大细胞借助其所释放的微颗粒将c-kit转移至邻近肿瘤细胞，形成肿瘤SCF自分泌或旁分泌效应，从而促进肿瘤细胞增殖、存活及侵袭转移。因此本项目拟通过对肥大细胞释放的微颗粒、以及c-kit从肥大细胞向肿瘤细胞转移所导致的新的信号生成的研究，进一步探讨肿瘤微环境对肿瘤细胞的影响，为在肿瘤微环境这一关键性肿瘤研究领域开拓新的方向。

项目目前取得的研究成果与项目假设基本相符，实验结果表明肥大细胞不仅能够释放微颗粒，而且微颗粒表面带有c-kit。研究证明肥大细胞微颗粒与肿瘤细胞孵育后，在SCF刺激下，能够激活肿瘤细胞内PI3K/AKT信号通路，提示微颗粒传递至肿瘤细胞的c-kit具有功能活性，且对肿瘤细胞生物学功能具有调节作用，将与微颗粒孵育后的肿瘤细胞皮下注射BALB/C小鼠，肿瘤生长速度高于对照组，提示肥大细胞来源的微颗粒能促进肿瘤细胞在小鼠体内成瘤的速率。在对微颗粒的研究过程中，我们还发现，其他细胞来源的微颗粒对肿瘤形成或机体免疫系统也具有调节作用：小鼠肝癌细胞H22表面TLR4受体，通过MyD88通路途径导致细胞骨架改变，释放的微颗粒含有microRNA let-7b，被肿瘤浸润的巨噬细胞摄取后，抑制其促炎因子IL-6的合成，从而减弱肿瘤炎症反应；经化疗药物处理的肿瘤细胞来源的微颗粒携带有化疗药物，其对肿瘤的治疗研究具有意义；此外，李斯特菌感染的巨噬细胞释放的微颗粒表面携带有李斯特菌抗原，能够被树突状细胞获取，将李斯特菌抗原提呈给效应T细胞，能产生有效的抗李斯特菌感染的免疫保护作用。