HIF-1调节自噬在UUO诱导肾脏纤维化中的作用与机制研究

Renal fibrosis serves as a common pathway of variety of chronic kidney diseases. Among multiple mechanisms, hypoxia response has been noted to play critical role. Autophagy is a highly conserved lysosomal degradation pathway, which has been proved to participate in CKD progression. our published data has demonstrated the role of autophagy in accelerating renal fibrosis, but its underlying mechanisms still need to be clarified. HIF-1 is the main regulator under hypoxia circumstances, to date, the exact role and mechanisms of HIF-1 in fibrosis is still controversial. Our preliminary data shows that HIF-1 is persistently activated during UUO-induced and hypoxia-related fibrotic changes. In this study, we will determine the role of HIF-1 in UUO-related interstitial renal fibrosis, and investigate HIF-1 regulation of autophagy under this condition.

肾脏纤维化作为多种慢性肾脏疾病进展的共同通路，其发病机制尚不明确，多项研究表明缺氧在肾脏纤维化的进展中具有重要作用。自噬作为细胞内一类高度保守的溶酶体依赖的物质降解方式，尽管其在纤维化中的作用尚存争议，但我们的研究表明自噬可促进肾脏纤维化，其调节机制并不明确。缺氧诱导因子HIF-1作为缺氧条件下主要的调节因子之一，在肾脏纤维化中的作用存在争议，作用机制亦未明确。我们的前期研究表明在UUO诱导的缺氧相关肾脏纤维化改变中HIF-1持续激活，抑制HIF-1可抑制自噬并改善纤维化进程。本研究在验证自噬在UUO诱导肾小管上皮细胞纤维化中作用的基础上，我们希望明确HIF-1的作用，并阐明HIF-1能否调节自噬及调节机制，从而为延缓和治疗肾脏纤维化提供新的靶点。

肾间质纤维化是不同病因所致慢性肾脏病（Chronic kidney disease, CKD）的共同标志和最终途径，目前其发生发展机制尚不明确，缺乏有效的治疗手段。自噬参与了慢性肾脏病的进程，但不同模型和不同细胞种类中的作用尚存争议，其调节机制也不清楚。缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α） 随着罗沙司他的临床应用再一次引发关注，其长期的影响和作用机制依旧是大众关心的重点。在本项目研究中我们采用单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）诱导的小鼠动物模型和2%氧气诱导的体外细胞模型为研究对象，通过抑制剂和特异性基因敲除，探讨了HIF-1α和自噬在肾脏纤维化中的作用和机制。本项目主要研究结果如下：（1）在UUO诱导的小鼠体内模型和2%氧气诱导的体外细胞模型中，HIF-1α和自噬均被持续活化；（2）通过氯喹和ATG7抑制自噬改善肾脏纤维化；（3）YC-1应用和HIF-1α特异性敲除减轻肾脏纤维化，阻断纤维化过程中的自噬活化；（4）HIF-1α可以通过下游BNIP3调节自噬活化；（5）在缺血再灌注诱导的肾脏纤维化中，我们发现cGAS-STING信号通路可能参与调节HIF-1α表达。