多糖/短肽互穿网络水凝胶的可控制备及其口服药物控释应用

In order to improve the patient compliance and reduce the side effects, many small drugs need to be developed into oral controlled-release formulations. Due to the complex environment in gastrointestinal tract, design of smart delivery systems for multi-stimuli-triggered release remains a big challenge. In this proposal, we construct a new kind of interpenetrating network (IPN) hydrogels based on anionic polysaccharide and aromatic peptides. We choose them as the building blocks of IPN hydrogels because of the independent intermolecular interaction between individual ones and their quite different sol-gel transition in response to different stimuli. The IPN hydrogels have synergistic effect on the delicate controlled-release of small drugs by escaping the fast diffuse problem of individual polysaccharide-based hydrogel and avoiding of the rapid erosion and degradation of individual peptide-based supramolecular hydrogels. The structure-properties relationship will be carefully investigated and the structural characteristics and release behavior of the IPN hydrogels will be disclosed. In addition, the biocompatibility and oral bioavailability will be assessed from cell assays and animal experiments, and the optimal formulation with possible clinic application will be discussed. This project will gain better insight on natural polymers, supramolecular assembly and hydrogels, and provide useful information for developing more effective oral formulations for small drugs.

为了加强患者的顺应性和降低毒副作用等，很多小分子药物需要设计成口服控释制剂。由于胃肠道环境的复杂性，设计具备智能响应释放小分子药物性质的水凝胶载体仍然面临很大挑战。基于阴离子多糖凝胶、芳香性短肽超分子凝胶两者相对独立的组装机理和呈现不同的响应性质（在不同物理刺激下的溶胶–凝胶转变性质），本项目拟构建多糖/短肽互穿网络凝胶，避开单一多糖凝胶对小分子药物限域性不足、短肽超分子凝胶被快速溶蚀降解等不足，实现口服小分子药物的精确控制释放。系统研究多糖/多肽互穿网络凝胶的结构-性能关系，揭示该类凝胶不同于单一凝胶的结构特性与药物释放动力学，并从细胞和动物水平对这种新型互穿网络凝胶的生物相容性和小分子药物的口服生物利用度进行评估，筛选具有应用前景的小分子药物口服载体制剂。项目的开展将丰富天然高分子、超分子组装化学、凝胶化学的内容，为研发小分子药物口服控释制剂提供实验参数和理论依据。

针对单一凝胶在生物医用等领域功能性单一的不足，项目成员通过研究分子间相互作用来调控凝胶网络结构和缓释性能，成功构建了多种功能性水凝胶及相关应用研究。创新性成果主要体现在以下几个方面：（1）为了克服单一多糖凝胶中蛋白质等亲水药物容易泄露、短肽超分子凝胶被快速溶蚀降解等不足，构建了基于阴离子多糖和芳香性短肽的互穿网络（IPN）水凝胶，明显改善了小分子药物在模拟胃肠道等缓释性质，还开展了小分子短肽凝胶因子Fmoc-Y的口服急性毒性研究。（2）针对肿瘤病因复杂性与纳米载体靶向性不足等问题，提出基于刚性双螺旋结构多糖的立体稳定作用“一锅法”原位合成具有近红外光热性质的多糖纳米复合水凝胶，并巧妙利用多糖的温敏性实现不同药物及蛋白酶包覆，设计了系列可注射性多糖基多功能水凝胶，动物实验揭示通过光热/化疗、光热/血管阻断、光热/饥饿等多种联合治疗模式协同治疗实体瘤，水凝胶集成了“攻+守”联合治疗策略达到了高效治疗实体瘤效果。（3）构建新型近红外光热响应的二维纳米材料复合水凝胶，通过超声辅助刻蚀/剥离同步法首次合成具有引发自由基聚合的MXene，发展了一种基于二维层状化合物引发的聚合物水凝胶的制备方法。以单体N-异丙基丙烯酰胺为例制得的聚合物复合水凝胶，不仅保持温敏相变，还能赋予聚合物水凝胶新的光电特性、光热转换性质，有望在智能窗户、温度传感智能器件或红外防伪的制备领域。（4）设计了抗冻耐旱的功能性互穿网络水凝胶，通过溶剂交换法将双网络水凝胶浸泡在乙二醇/氯化锂（EG/LiCl）混合溶液中制备双网络有机水凝胶。该有机水凝胶具有优良的力学性能，实现了在相当宽泛的温度范围（-80℃~120℃）下都呈现良好的柔韧性和导电性能。..上述研究成果已经发表在Chemical Science、Chemical Communications、ACS Applied Materials & Interfaces、Biomaterials Science等国际权威期刊上，还有部分研究成果正在整理有待发表。