新型T细胞共刺激通路PDL1:B7.1在移植排斥反应和移植免疫耐受中的作用和机制研究

PDL1:B7.1 is newly identified negative T cell costimulatory pathway. We recently reported that the specific blockade of PDL1:B7.1 pathway aggravates chronic allogarft injury in a murine cardiac transplantation model. In this proposed study, by utilizing specific antibody 2H11 and PDL1/B7.1 double deficient mouse, we will explore the role and mechanisms that PDL1:B7.1 regulates alloimmune responses and acquired allograft tolerance, including: 1) to study the role of PDL1: B7.1 in regulating acute and chronic alloimmune responses and in reulating the tolerance induced by CTLA-4Ig and ani-154 mAb; 2) to investigate the role of PDL1: B7.1 in regulating Treg function and homeostasis; 3) to characterize the interplay between PDL1: B7.1 and other negative/positive T cell costimulatory pathways in alloimmunity. Overall, the long-term goal of this study is to develop a more specific therapeutic regimen by targeting CD28/B7/PDL1 pathways to block positive costimulation, while preserving negative costimulation and regulatory T cells. Our findings in this project will permit better targeting of CD28/B7/PDL1 pathways to optimize the current regimen of tolerance induction and immunosuppresion and improve the long-term outcome of the allograft.

PDL1:B7.1是最近发现的负性T细胞共刺激通路。我们首次报道在慢性心脏移植排斥模型中，特异性阻断PDL1:B7.1通路会加重慢性移植排斥损伤。在本研究中我们将利用特异性阻断抗体2H11和PDL1/B7.1双重基因敲除小鼠研究PDL1:B7.1通路在急慢性排斥反应以及免疫耐受诱导中的作用和机制，内容包括：1）研究PDL1:B7.1在急慢性排斥反应以及在CTLA4-Ig和抗CD154单抗诱导的获得性移植耐受形成和维持中的作用；2）研究PDL1:B7.1对Tregs生成和维持以及treg功能的影响；3）研究PDL1:B7.1和其他负性/正性T细胞共刺激信号通路在移植免疫中的相互作用。本项目的顺利实施将有助于更特异性地针对B7:CD28/CTLA-4/PDL1通路，阻断正性共刺激信号，同时保留负性调节信号和Tregs，从而优化目前的耐受诱导和免疫抑制方案，改善移植物的长期预后。

PDL1:B7.1是最近发现的负性T细胞共刺激通路。我们首次报道在慢性心脏移植排斥模型中，特异性阻断PDL1:B7.1通路会加重慢性移植排斥损伤。在本研究中我们将利用特异性阻断抗体2H11和PDL1/B7.1双重基因敲除小鼠研究PDL1:B7.1通路在急慢性排斥反应以及免疫耐受诱导中的作用和机制，但由于各种原因，长期以来，我们一直未能繁殖出双重敲基因小鼠，再加上抗体的订购困难，我们在此期间对研究方向进行了调整。实验调整为：1.利拉鲁肽在慢性移植物血管病中的运用及作用机制研究；2.利拉鲁肽在肾纤维化中的运用及其机制研究。. 我们研究发现：1.利拉鲁肽能够减轻慢性排斥反应中移植物血管病变。其作用机制可能是通过抑制炎症反应和Smad3及Akt通路的磷酸化，进而抑制内皮-间质转化（EndMT）的发生发展，从而改善移植物血管病。2.利拉鲁肽具有抗肾脏纤维化的作用。其作用机制可能是通过GLP-1R依赖途径抑制TGF-β及其下游Smad3和ERK信号通路的活化，进而抑制上皮-间质转化（EMT）的发生发展，从而改善肾脏纤维化。. 本研究的科学意义：1.我们的研究结果为慢性移植物排斥反应的治疗提供了新的思路，利拉鲁肽可能作为治疗移植物血管病的新型药物。2.大量研究表明上皮-间质转化（EMT）在肾脏纤维化中发挥着重要作用，我们的研究结果为肾脏纤维化及慢性肾疾病的治疗提供了新的思路，利拉鲁肽可能作为治疗肾脏纤维化的新型药物。