特拉唑嗪作为帕金森病神经保护剂的作用及分子机制

Searching for neural protective agents is a major research focus and difficult problem in the neuroscience field. A key feature of neurodegenerative diseases especially Parkinson's disease (PD) is mitochondrial dysfunction and depletion of cellular energy. To protect neurons in PD, we propose that activation of glycolysis may replenish energy loss and rescue neural injury. Based on our previous finding that terazosin (TZ) could function as a Pgk1 agonist and resulted in activation of glycolysis, we tested effect of TZ on the MPTP induced PD model in mice and a mutant PD model in fruit flies. The results indicated that TZ had a strong neural protective effect in these models. Here, this research proposal aims to further test effect of TZ on different animal models of PD, and to delineate the molecular mechanism. We raise three questions: 1) To determine the protective effect of TZ in different PD models in mice and rats; 2) To test whether effect of TZ relays on the activation of glycolysis; 3) To determine the protective effect of TZ in fly models of PD, and test its mechanism by genetic manipulation.

寻找可用于临床的神经保护剂是神经科学研究的热点和难题。神经退行性疾病如帕金森病的显著病变是线粒体功能降低、细胞能量不足。针对帕金森病的神经元保护，我们提出的假说是：激活糖效解通路可为细胞提供代偿能量，从而修复神经元损伤的神经元。利用本课题组的前期工作发现：特拉唑嗪可激活酸甘油激酶（Pgk1）进而激活糖酵解通路；我们检验了特拉唑嗪对MPTP诱导的小鼠帕金森病模型及果蝇突变体帕金森病模型的影响。初步实验结果表明特拉唑嗪对神经元具有显著保护作用。基于这一发现，本研究计划旨在进一步探索特拉唑嗪对不同帕金森病动物模型的作用并确定其分子机制。我们提出三个科学问题：1）确定特拉唑嗪对小鼠、大鼠帕金森病模型的治疗作用;2）探索特拉唑嗪改善帕金森病是否与激活糖酵解有关; 3）探索特拉唑嗪对果蝇帕金森病模型的保护作用，并检验在不同突变体背景下特拉唑嗪的作用；利用遗传学方法确定其分子机制。

治疗帕金森病的临床药物主要是缓解症状，如左旋多巴、多巴胺受体激活剂。临床上急需开发出减缓或逆转帕金森病进程的药物。从帕金森病的发病机制上看，钙超载、免疫应激及线粒体功能降低是最主要的病因，然而针对上述机制设计的药物皆未获得临床疗效。本项目基于前期工作基础，发现特拉唑嗪具有激活磷酸甘油激酶（Pgk1）这个新靶点。特拉唑嗪是已知α1肾上腺素受体抑制剂、用于治疗前列腺增生。Pgk1是糖酵解通路的一个关键酶，本研究发现特拉唑嗪可通过激活Pgk1而提高糖酵解反应；糖酵解产生的丙酮酸进入线粒体三羧酸循环，为线粒体呼吸提供原料，进而产生大量ATP。我们检验了特拉唑嗪在多种帕金森动物模型中的药效，发现当线粒体代谢处于抑制或损伤状态时，特拉唑嗪具有激活线粒体代谢作用，包括增加细胞ATP水平。从帕金森病模型动物的行为性、多巴胺神经元凋亡、脑内多巴胺水平等指标看，特拉唑嗪表现出良好的疗效。特拉唑嗪可以预防、也可以逆转帕金森病的病理进程。对遗传突变帕金森病患者体细胞诱导产生的干细胞转分化的多巴胺神经元进行研究，我们发现其细胞内堆积的α-突触核蛋白可被特拉唑嗪降解。说明特拉唑嗪具有逆转患者PD表型的药效。通过临床大数据回顾性分析，我们发现唑嗪类药物具有降低帕金森病风险的作用。上述研究为临床上增加特拉唑嗪的适应症奠定了理论基础。