用于蛋白质化学合成的新型肽片段连接方法

基于自然化学连接(Native Chemical Ligation)的多肽片段连接方法是蛋白质化学合成的重要手段，已经在蛋白质药物和蛋白质探针的研究中发挥日益重要的作用。本研究试图进一步改进现有的自然化学连接方法，以突破该方法对半胱氨酸和硫酯的限制，并优化多个肽片段连接的效率。具体计划为：(1)发展新型的多肽氧酯，通过"O→S"的原位酰基迁移实现高效自然化学连接，并实现Fmoc-SPPS相容的多肽氧酯合成；(2)在N端第一个酰胺氮原子上修饰可脱去的巯基辅助基团，实现远程肽片段连接，扩展连接位点的多样性；(3)通过改变反应体系中非水溶剂的类型，实现连接位点均不是甘氨酸时肽链之间的有效连接，发展新型溶剂在蛋白质化学合成中的应用。(4)发展新型连接臂，以简化多步肽片段连接过程中的分离纯化步骤，使得蛋白质的化学合成更为容易。(5)利用新发展的方法合成一种蛋白质，以验证这些方法的有效性。