基于合成致死策略挖掘特异性抗肿瘤药物靶点

In the treatment of malignant tumors, targeted anticancer drugs have become a hot spot because that they can achieve the maximum killing on cancer cells and the minimize harm on normal cells. Synthetic lethality strategies use drugs targeted the non-cancer genes that have synthetic lethal with cancer genes to kill cancer cells specifically without damaging normal cells.In this project, the complex system of human body is abstracted into protein interaction network. The effect of the deletion of the gene pairs composed of cancer genes and non-cancer genes on the network was measured by using the network centrality.Based on the mutual exclusion of gene mutation and expression, and the functional consistency analysis, the candidate synthetic lethality gene pairs got by the protein interaction network were optimized. Identification of non-cancer genes with multiple cancer genes presenting synthetic lethal relationships as the next validation. The verification is planned by the existing data(database, drug sensitivity data) and laboratory experiments separately. A broad spectrum anticancer drug target and a specific anticancer drug target analysis are planned to be done for the non-cancer gene set. This project can provide the basic guidance for the development of targeted drugs based on synthetic lethality strategy.

为了在恶性肿瘤的药物治疗中，实现对癌细胞杀灭作用最大化和对正常细胞毒副作用最小化，靶向药物成为抗肿瘤药物研发领域的热点。合成致死策略利用癌细胞内的特异性遗传改变（癌基因），结合药物（化合物）抑制与癌基因具有合成致死关系的非癌基因来实现杀灭癌细胞的同时不损伤正常细胞的目的，故成为癌症靶向药物发现最有吸引力的策略。本项目把人体复杂系统抽象成蛋白质互作网络，采用网络中心性为测度，衡量由癌基因和非癌基因组成的基因对的缺失对网络效能的影响，识别候选合成致死基因对；基于基因突变和表达的互斥性以及功能一致性分析对候选合成致死基因对进行优化，最终确定与多个癌基因呈现合成致死关系的非癌基因作为下一步的验证集合；选用现有数据（数据库、药物敏感性数据）以及实验室的细胞学和动物整体实验对预测结果进行验证，并对获得的非癌基因集进行广谱药靶和特异癌型药靶分析，旨在为基于合成致死策略开发靶向药物提供前期的基础指导。

癌症作为现阶段死亡率较高的疾病之一，在基本的抗肿瘤药物治疗中，严重的不良反应是当前在抗癌药物治疗过程中面临的最大问题。化疗药物严重的不良反应，发生的主要原因是药物没有癌组织的特异的靶向性，在攻击肿瘤组织细胞的同时，对于正常组织细胞也同样有很大的破坏力。基于合成致死理论的特异性抗肿瘤药物的筛选，为抗肿瘤药物及药物靶点的识别提供了一个很好的新的思路。同时，基于基因组学的海量的多维度的数据，利用数学和计算机的相关知识，开发相关的计算方法，从理论上去识别和筛选与癌基因具有合成致死关系的基因，这些基因在肿瘤组织中可以和癌基因共同发挥合成致死的作用杀伤肿瘤细胞，但对正常组织细胞几乎没有伤害。.本课题的主要研究结果：.1.本课题构建了一种基于蛋白质互作网络的合成致死基因对的筛选方法。该方法从基因在网络中的对于网络整体的稳定性的影响、与其他基因的距离关系和基因在网络中出现频率三方面进行筛选。.2.基于网络的算法，共识别到7763对具有合成致死关系的基因对；通过对基因功能的筛选，得到2725对功能性合成致死关系的基因对；并找到具有合成致死关系基因显著作用的通路。.3.利用多种方法对预测出的结果进行部分验证，证明方法可靠。.4.找到现有的以预测出的和癌基因具有合成致死关系的基因作为药物靶点的药物，考察有特异癌基因突变的肿瘤细胞对于这些药物的敏感性，同时，识别出27个可能的基于合成致死理论的抗肿瘤药物靶点，为后续的抗肿瘤药物的研发提供理论依据和预筛选，节约了时间成本以及财力成本。