淀粉样多肽自组装结构调控对其力学性质以及生物学性质的影响

The aggregation of amyloid peptide is closely associated with the pathogenesis of degenerative diseases. The studies on the mechanism of amyloid peptide self-assembly, the molecular modulation and the membrane disruption of amyloid peptide aggregates are paid more and more attention. Recently, exploring the mechanical property and the structure of amyloid peptide aggregate emerged as a new way to be of fundamental importance for the elucidation of the stability and the mechanism of amyloid aggregation. The mechanical property will be also affected by the modulation of amyloid peptide aggregation. Herein, the structure and mechanical property of β-amyloid peptide aggregate and the modulated aggregates are investigated by peak force-quantitative nanomechanical mapping (PF-QNM), and combined with circular dichroism (CD) and fluorescence spectroscopy, the mechanism of amyloid peptide aggregation and molecular modulation is explored systematically. Finally, the cell membrane disruption and the cell toxicity of different amyloid aggregates as well as the modulated assembled structure are investigated. The study in this project reveals that the difference in the mechanical properties is due to an internal structural change at molecular level and provides a complementary new way to the structural analysis methods of amyloid peptides, and further sheds light on the amyloid peptide aggregation and the pathogenesis of the amyloid diseases.

淀粉样多肽的聚集与退行性疾病的致病机制密切相关。因此，深入揭示淀粉样多肽的聚集、调控机理及其破坏细胞膜的能力，是人们目前研究的重点。在淀粉样多肽聚集机理解析中，自组装体的力学性质逐渐受到人们关注。分子间相互作用的改变将影响自组装体的空间结构，以及组装体力学性质。多肽组装体的力学性质可以成为鉴别多肽相互作用等组装机理的特征。本项目利用纳米力学显微技术结合圆二色谱、荧光光谱等，以Aβ多肽为例，研究淀粉样多肽组装体纳米力学性质与其组装机理的关系；通过纳米力学性质和多肽二级结构分析反映多肽分子间相互作用、组装机制以及分子调控机制。最终揭示不同组装机制以及不同调控机制的淀粉样多肽组装体与细胞膜相互作用的机理。本研究将丰富淀粉样多肽组装机理和调控机理的研究方法，从不同侧面理解淀粉样多肽间、淀粉样多肽与调节剂分子间相互作用这个基本物理化学问题，为进一步理解淀粉样多肽的聚集机理、疾病致病机理提供理论基础。

淀粉样多肽的聚集与退行性疾病的致病机制密切相关。因此，深入揭示淀粉样多肽的聚集、调控机理及其破坏细胞膜的能力，是人们目前研究的重点。在淀粉样多肽聚集机理解析中，自组装体的力学性质逐渐受到人们关注。分子间相互作用的改变将影响自组装体的空间结构，以及组装体力学性质，进而影响致病多肽组装体的细胞毒性。我们首先构建模型多肽，验证通过改变多肽的相互作用方式，可以调控多肽组装结构；而纳米力学性质如杨氏模量是体现分子间相互作用改变的关键指标；进而检测多肽组装体纳米力学性质成为检验多肽组装调控的有效方法。本方法应用到淀粉样多肽聚集体调控的研究中，从小分子调控到二维纳米材料调控淀粉样多肽组装，多方面证明了纳米力学性质改变是反映多肽分子间相互作用，组装机理和调控机制的重要标志。毒性淀粉样多肽聚集体纳米力学性质被调控，可以影响聚集体与细胞相互作用，降低细胞毒性。本研究丰富淀粉样多肽组装机理和调控机理的研究方法，从不同侧面理解了淀粉样多肽间、淀粉样多肽与调节剂分子间相互作用这个基本物理化学问题，为进一步理解相关疾病致病机理提供理论基础。