Hippo信号通路下游Yorkie-Scalloped转录复合物的活性调控机制研究

The Hippo signaling pathway is a highly conserved signaling pathway. It controls tissue growth and governs organ size through coordinating cell proliferation and cell death. Malfunction of Hippo pathway is involved in processes of several kinds of cancers. The core effector complex of the Hippo pathway, Yorkie(Yki)-Scalloped(Sd) regulates the transcription of Hippo pathway target genes. However, the regulatory mechanism of Yki-Sd activation is poorly understood. With large-scale genetic screening combined with biochemical and molecular methods, we identified the transcription cofactor Taiman(Tai) maybe a positive regulator of Yki-Sd complex. In the following work, we aim to distinguish the relationship between Tai and the Hippo pathway and uncover the regulatory mechanism of Tai-mediated Yki-Sd activation in vitro and in vivo using animal models. This study will not only improve our insight of the regulatory mechanism of the Hippo pathway but also help to identify potential targets for therapeutic intervention and treatment of related cancers.

Hippo(Hpo)信号通路是存在于多物种间非常保守的肿瘤抑制信号通路，能通过促进细胞增殖及抑制细胞凋亡来控制器官发育的大小，且其信号活性异常与癌症发生密切相关。Yorkie(Yki)/Scalloped(Sd)转录复合物作为Hpo信号通路下游的的主要效应子，其活性调节机制尚未阐明。本项目通过大规模遗传学筛选，并结合分子、生化、遗传等手段进行分离、鉴定，首次发现了转录辅因子Taiman(Tai)能激活Yki/Sd转录复合体从而促进组织器官的生长。我们将利用体外实验和动物模型，揭示Tai与Hpo信号通路活性的关系，同时阐明Tai调控Yki/Sd活性的机制。研究将不仅深入我们对Hpo信号通路调节机制的认识，回答发育生长调控的基本问题，并可为将来相关通路异常引发的癌症的诊断和治疗提供理论基础和新的思路。

Hippo信号通路在组织生长和器官大小控制中发挥重要作用。随着研究的深入，其信号通路核心成员已经比较清楚。Hippo信号通路由多种抑癌基因组成核心激酶链，最终磷酸化抑制转录活化因子Yorkie（Yki）从而调节组织生长及控制器官大小。Scalloped（Sd）与Yki形成Hippo信号通路下游转录复合体，控制着Hippo信号通路靶基因转录表达。但是关于Sd/Yki活化靶基因转录的机制尚未阐明。在本研究中，我们发现Tai协同Sd/Yki调控Hippo信号通路靶基因表达。利用模式生物果蝇，我们进行了大规模遗传筛选，发现tai（taiman）基因影响Hippo信号通路的功能。实验表明，Tai过表达上调Hippo信号通路靶基因表达并促进Yki引起的组织生长和器官增生，Tai缺失则降低Hippo信号通路靶基因表达并抑制组织生长。S2细胞中实验表明，Tai结合Sd/Yki并促进其活性。遗传学实验表明，Tai是Sd/Yki发挥功能所必需的，Tai功能也需要Sd/Yki。综上，我们认为Tai是一个新的Hippo信号通路调节因子，其协同Sd/Yki调控Hippo信号通路靶基因转录。