前列腺素E2受体亚型3在肺动脉高压中的作用机制研究

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe and progressive disease, which is commonly associated with chronic hypoxemia in disorders such as chronic obstructive pulmonary disease and interstitial lung disease. Prostacyclin analogs are widely used in the clinical management of PAH patients. However, clinical efficacy and long-term tolerability of the PGI2 analogs maybe compromised by concomitant activation of other PG receptors, such as the E-prostanoid 3 receptor (EP3). EP3 agonist cause arterial contraction, but the relationship between EP3 and PAH is not clear. We found that downregulation of EP3 had a protective effect on pulmonary arterial hypertension. EP3 deficiency suppressed hypoxia-induced TGFβ1 signaling and its targeted gene expression in PASMCs. The TGFβ1 activator-MMP-2 expression in PAs and cultured PASMCs was markedly depressed in EP3-/- mice under hypoxia stress. In this study, using a combined overexpression and knockdown approach, we intend to clarify the roles of EP3 in regulation of TGF β and downstream signaling pathways in PAH. This study will increase the awareness and provide new idea for the treatment of PAH. ..

肺动脉高压（PAH）为一种严重的进行性疾病，常与慢性阻塞性肺疾病和肺间质疾病相关联。临床上，前列腺环素类似物被广泛用于肺动脉高压病人的治疗。然而，PGI2同时能够激活其它前列腺素受体如前列腺素E受体3（E-prostanoid 3 receptor , EP3)，不仅影响疗效并且使患者产生耐药性。研究表明，EP3激动剂可引起动脉收缩，但EP3在肺动脉高压的作用并未了解清楚。前期结果发现，EP3表达下调对肺动脉高压具有保护作用。EP3表达缺失抑制肺动脉血管平滑肌细胞TGFβ以及其下游靶基因表达，并抑制TGFβ激活因子MMP-2表达。本研究拟利用EP3敲除小鼠和大鼠肺动脉高压模型，结合基因敲降和过表达等分子生物学实验手段，探究EP3在肺动脉高压中对TGFβ及其下游信号通路的调控作用，确定EP3作用于肺动脉高压的分子机制，增加对肺动脉高压的认识，为肺动脉高压防治提供新靶点。

肺动脉高压（PAH）为一种严重的进行性疾病，常与慢性阻塞性肺疾病和肺间质疾病相关联。临床上，前列腺环素类似物被广泛用于肺动脉高压病人的治疗。然而，PGI2同时能够激活其它前列腺素受体如前列腺素E受体3（E-prostanoid 3 receptor , EP3)，不仅影响疗效并且使患者产生耐药性。研究表明，EP3激动剂可引起动脉收缩，但EP3在肺动脉高压的作用并未了解清楚。前期结果发现，EP3表达下调对肺动脉高压具有保护作用。EP3表达缺失抑制肺动脉血管平滑肌细胞TGFβ以及其下游靶基因表达，并抑制TGFβ激活因子MMP-2表达。本研究拟利用EP3敲除小鼠和大鼠肺动脉高压模型，结合基因敲降和过表达等分子生物学实验手段，探究EP3在肺动脉高压中对TGFβ及其下游信号通路的调控作用，确定EP3作用于肺动脉高压的分子机制，增加对肺动脉高压的认识，为肺动脉高压防治提供新靶点。此外，我们做了一些前列腺素D2受体DP2在肺动脉重塑的机制研究，前列腺素D2受体DP1调控机械损伤诱导的血管重塑的机制研究的研究工作，前列腺素E2受体EP3和前列腺素代谢相关脂质小分子Resolvin E1调控巨噬细胞极化的研究，为临床治疗肺动脉血管重塑等心血管疾病提供了理论指导。