STAT3选择性抑制剂的设计、优化及其功能研究

STAT3属于细胞信号传导与激活因子STAT蛋白家族的成员，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。抑制细胞中异常激活的STAT3可以有效的控制或者逆转多种肿瘤的发生和发展。当前国内外发现的STAT3抑制剂普遍存在着缺乏细胞通透性和选择性的问题，成药性差，无法应用于药物开发。我们在前期工作中建立了STAT3抑制剂的筛选平台，发现了更有效透过细胞膜发挥效应的STAT3小分子抑制剂结构，且具有分子量小的优点，便于改造。本课题在已取得研究的基础上，综合药物设计和药物化学方法，通过选择性药效团和组合集中库技术进一步设计、优化抑制剂的结构，发现在酶水平、细胞水平和选择性满足药物开发的STAT3抑制剂，揭示抑制剂和STAT3的相互作用机制，并应用此类抑制剂验证对STAT3介导肿瘤发生的阻断作用，为抗肿瘤创新药物的发现提供靶标作用依据和先导化合物基础。

肿瘤是一种多因素异常引起的严重威胁人类生命健康的疾病，其中信号转录因子异常在肿瘤发生发展中发挥重要作用。STAT3 属于细胞信号传导与激活因子STAT 蛋白家族的成员，是一类由细胞因子、生长因子等多肽配体激活的转录因子，主要介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活在多种肿瘤中发现，与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。抑制细胞中异常激活的STAT3 是有效控制或者逆转肿瘤发生和发展的重要途径。本项目在过去的三年中，综合药物设计、药物化学及药理学方法和技术，分析STAT3蛋白的SH2结构域口袋的残基分布及亲和特征，构建合理的抑制剂药效团模型，筛选并改造获得了多个类型的结构骨架新颖的STAT3抑制剂，可以较好的结合到STAT3的SH2结构域口袋中的Y和Y-1位点，具有一定选择性，在多种STAT3异常激活的肿瘤细胞中发挥有效杀伤作用，并对非STAT3异常激活的正常细胞无明显作用。在此基础上，我们对发现的抑制剂进行了初步的细胞生物学机制探索，发现其可以将肿瘤细胞的细胞周期有效的限制在S期。我们发现的这些抑制剂结构中都不含有苯基磷酸基团，且对STAT3异常激活的肿瘤细胞效果明显，有效的克服了之前报道的STAT3抑制剂的细胞通透性问题；另外，这些抑制剂分子量适中，活性效价比高，可修饰化位点丰富，为其进入后期的药物动力学性质优化及临床前测试预留了巨大空间。因此，通过本项目的实施，我们发现了优质的STAT3选择性抑制剂及其作用机制，这些成果不仅为明确药物作用靶标作用机制提供药理学依据，同时也为开发具有自主知识产权的抗肿瘤STAT3创新药物提供重要的临床前先导化合物。