肿瘤诱导靶向型癌症联合治疗系统的研究

From the small molecules of amino acids, a series of multifunctional peptides containing pro-apoptotic peptides and cell-penetrating peptides will be synthesized via the solid phase synthesis technique. In addition, mitochondrial targeting function will be introduced to the end of the functional peptides. Meanwhile, antineoplastic drugs will be loaded in the pore reservoir of mesoporous silica nanoparticles (MSNs). After functional peptides being anchored onto MSNs through zinc oxide quantum dots, cancer combined therapy systems based on multifunctional mesoporous silica nanoparticles for co-delivery of three kinds of anticancer agents will be obtained. Active targeting capabilities will be protected though different strategies to obtain a series of tumor-triggered targeting co-delivery systems for cancer combined therapy, which will be “stealthy” in blood circulation while be “activated” at tumor sites. Anticancer mechanisms, cell viabilities, targeting delivery ability and tumor specificity of these systems will be investigated in different cell lines. Blood circulation time, in vivo distribution and tumor inhibition effects of these systems will be investigated in tumor-bearing nude mice preliminarily.

拟从小分子氨基酸出发，设计合成一系列同时含有促细胞凋亡功能和穿膜功能的多肽序列，并在功能肽一端引入线粒体靶向功能。同时，采用介孔二氧化硅纳米颗粒作为抗肿瘤药物的纳米贮存器，利用氧化锌量子点（ZnO QDs）将功能肽桥联至介孔硅的表面，得到抗癌药、ZnO QDs以及促细胞凋亡肽三种抗癌制剂联合传递的介孔硅纳米载药系统用于癌症的联合治疗。通过不同的策略对系统的主动靶向功能进行保护，使系统在血液循环中“隐身”，而在肿瘤特殊环境刺激下“活化”，构筑一系列肿瘤诱导靶向型癌症联合治疗系统。研究该类肿瘤诱导靶向型癌症联合治疗系统的抗癌机制、体外细胞毒性、靶向传递效率、肿瘤特异性。建立荷瘤鼠模型，研究系统在动物体内的血液循环时间、体内分布及抗肿瘤效果。

介孔硅纳米材料具有高度有序的孔道排布、孔径尺寸可调、比表面积大等特点，决定了介孔硅纳米材料在负载药物方面的优越性。如何提高介孔硅纳米载药系统的稳定性、靶向效率及治疗效率，是一个重要的研究方向。本项目利用介孔二氧化硅作为抗肿瘤药物的纳米贮存器，将对癌细胞具有抑制作用的ZnO量子点、功能肽键合至介孔二氧化硅的表面，合理、有效地将不同种类的抗癌制剂结合，并采用不同的包被层对载体进行保护，建立了不同肿瘤环境（微酸环境、酶环境、还原环境）刺激-响应型的癌症联合治疗系统。研究结果表明，本项目所构建的纳米载药系统能够在相应的刺激条件下对药物进行控制释放；经电荷翻转策略保护的纳米药物载体在肿瘤微酸环境下，可更多地被细胞摄取，约为正常生理环境下摄取量的5.5倍；经亲水包被层保护的纳米药物载体在溶液中的稳定性（> 8天）相比于未保护的载体（< 9h）得到了非常明显的提高；同时负载抗肿瘤药物与ZnO 量子点或细胞凋亡肽的联合治疗系统对癌细胞的抑制效果远优于单纯的抗肿瘤药物。本项目的研究建立了肿瘤联合治疗系统构建的新方法，探索了不同抗癌制剂之间的协同作用，阐明了相关机理，对设计与构建高效肿瘤靶向型材料具有重要的理论意义。