端粒酶/端粒途径是ApoE4减低成年海马神经发生加速年龄相关性认知功能下降的可能机制

Clinical studies have shown that apolipoprotein E4 (apoE4) is not only the main genetic risk factors for Alzheimer’s Disease (AD), and accelerated the age related cognitive decline, but the mechanism is unclear. Adult hippocampus neurogenesis is closely correlated with hippocampus-dependent memory performance. Telomerase/telomere has played a key role in modulating neurogenesis during aging. In our preliminary experiment, we found that ApoE4 has accelerated age related cognitive decline in C57BL/6J mice and decreased the level of mRNA of telomerase reverse transcriptase (Tert) in hippocampus. In this study, ApoE-KO mice and ApoE3-TR mice for comparison, the effect of ApoE4 on telomerase activity and telomere length of neuronal stem cell and neurogenesis in hippocampus will be dynamically observed in vivo and in vitro culture of adult neuronal stem cells. Furthermore, ApoE4 expression induced through bexarotene, effect increasing ApoE4 on telomerase activity in neuronal stem cell and neurogenesis will be further investigated. Overall the proposed work will help to illustrate the mechanism which ApoE4 accelerated age related cognitive decline and provide a new idea for studying old age cognitive dysfunction in future.

临床研究表明载脂蛋白E4（ApoE4）不仅是阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）的主要遗传危险因素，而且加速了年龄相关性认知功能下降，但具体机制尚不明确。海马组织的神经发生与海马依赖型的学习记忆功能密切相关，老化过程中端粒酶/端粒在调控神经发生的过程中发挥了关键性的作用。我们的前期研究发现ApoE4能加速C57BL/6J小鼠的学习记忆功能的增龄性下降、减低海马组织端粒酶活性催化亚基mTERT表达水平。本研究拟以ApoE-KO和ApoE3-TR小鼠为对照，通过体内研究和体外培养成年海马神经干细胞的方式，动态连续观察ApoE4对神经干细胞端粒酶活性、端粒长度及神经发生的影响；同时探讨bexarotene上调ApoE4表达对神经干细胞表达端粒酶活性和神经发生的影响。本研究将有助于进一步认识ApoE4增加年龄相关性认知功能障碍的可能机制，为老年期认知功能障碍的研究提供新的思路。

载脂蛋白E4（ApoE4）不仅是阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）的主要遗传危险因素，而且加速年龄相关性认知功能的下降，但具体机制尚不明确。本研究表明ApoE4年龄依赖性加速小鼠出现认知功能障碍和焦虑抑郁样情绪；ApoE4年龄依赖性导致海马CA1区突触结构的退变，这与突触后蛋白PSD95的水平下降相关，ApoE4年龄依赖性增加神经元tau蛋白过度磷酸化AT8的水平。海马神经发生与学习记忆功能相关，老化过程中端粒酶/端粒在调控神经发生的过程中发挥了关键性的作用。本研究以不同月龄的ApoE3/E4-TR小鼠及体外培养的海马神经干细胞，观察ApoE4对海马神经干细胞增殖分化的影响，并从端粒酶活性端粒长度的角度探讨可能机制。我们的研究发现：ApoE4上调端粒酶关键亚基TERT表达、促进海马神经干细胞的端粒酶活性，ApoE4促进干细胞的增殖但不影响干细胞的分化能力,这与我们先前的假设是相反的；ApoE4年龄依赖性降低海马神经元内TERT的表达从而上调tau蛋白的磷酸化水平。除了TERT基因外，我们发现ApoE3/E4的干细胞存在明显的表达谱差异，Nortch信号分子及FGF等生长因子可能在ApoE4促进干细胞的增殖中发挥了重要的作用。本项目原计划观察bexarotene上调ApoE4的表达对端粒酶活性和认知的影响，但相关的研究在项目的实施过程中已被报道，近几年的研究报道胰岛素信号的下降在AD的认知损害中发挥重要作用，因此我们探讨了常用的降糖药二甲双胍（metformin）对老年ApoE-TR小鼠认知功能的影响及可能机制？结果表明metformin可明显改善老年ApoE3鼠的认知能力，其机制与上调胰岛素信号、促进mTOR活化从而提高突触后蛋白的表达相关；长期使用metformin不仅对ApoE4鼠的认知并无获益，而且上调了Tau蛋白的磷酸化水平。本研究将有助于进一步认识ApoE4增加年龄相关性认知功能障碍的机制，为老年期认知功能障碍的研究提供新的思路。本研究也提示临床上使用胰岛素增敏剂治疗AD病人的过程中，要充分考虑ApoE基因型，ApoE4基因型的AD病人需谨慎使用胰岛素增敏剂。本项目相关的研究已发表SCI论文1篇，待发表1-2篇。