TRAF6/p62复合物在糖尿病心肌细胞炎症反应和自噬中的调控作用机制研究

Diabetic cardiomyopathy cannot be alleviated by controlling blood sugar alone, and the high morbidity and mortality due to this condition have a heavy burden on individuals and society. Myocardial inflammation and autophagy are important pathological mechanisms of diabetic cardiomyopathy. Studies have found that traf6 and p62 are elevated in diabetic cardiomyopathy and in PA induced H9c2 cells. These increases were associated with ventricular hypertrophy and fibrosis. TRAF6 and p62 are known to interact and regulate inflammation and autophagy. Here, we propose to use TRAF6 and p62 as entry points to conduct a systematic examination of the main signal pathway of TRAF6 and identify key factors in the interaction between TRAF6 and p62. This research will improve our understanding of the molecular networks controlling NF-κB and autophagy that are regulated by TRAF6/p62. We will establish a high throughput screening system to identify small molecule inhibitors of TRAF6/p62. Candidate small molecule TRAF6/p62 inhibitors will be evaluated for their mechanistic function in the interaction of TRAF6 and p62 with myocardial inflammatory response and autophagy. The results of this research project should be of great significance in drug development for the prevention and therapy in diabetic cardiomyopathy.

糖尿病心肌病不能单纯通过控制血糖缓解，高患病率和病死率为个人和社会带来沉重的负担，心肌炎症反应和自噬紊乱是糖尿病心肌病的重要病理机制。本课题组研究发现糖尿病心肌病时traf6和p62上调，并与心室肥厚和纤维化相关，文献显示TRAF6和p62相互作用参与炎症和自噬的调节，其具体分子机制尚待探讨。在此基础上，本项目拟以TRAF6和p62为切入点，通过系统研究方法明确TRAF6作用的主要信号通路以及TRAF6与p62直接相互作用的关键位点信息；阐明TRAF6/p62对NF-κB的活化以及自噬体形成的分子调控网络；构建TRAF6/p62小分子抑制剂高通量筛选体系，筛选并评价TRAF6/p62小分子抑制剂。以确证TRAF6/p62的相互作用在心肌炎症反应和自噬中的调控机制。该项目研究成果对糖尿病心肌病的预防、药物治疗和研发具有重要的指导意义和较好的社会经济价值及应用前景。

糖尿病心肌病高患病率和病死率为个人和社会带来了沉重的负担，心肌炎症反应和自噬紊乱是糖尿病心肌病的重要病理机制。本课题按照计划聚焦于糖尿病心肌病中炎症相关TLR4通路及其下游因子TRAF6等与自噬的相互作用，以及对心肌肥厚和心肌细胞纤维化的影响。肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF6，是Toll样受体4信号途径的重要介导分子，激活NF-κB介导的炎症反应。本课题从细胞实验和整体实验两方面阐明了TLR4/TRAF6/P62以及下游炎症因子TNFα等调节自噬、参与糖尿病心肌病变，完成了TLR4/TRAF6通路对自噬、炎症和心肌重构的调节等研究。本课题采用多种模型对TLR4/TRAF6/P62以及下游炎症因子、自噬相关蛋白等分子网络与心肌细胞增殖、凋亡，心脏功能和形态的关系进行了研究。研究发现，高血糖和高游离脂肪酸通过下调胰岛素受体信号通路导致胰岛素抵抗。高血糖和高游离脂肪酸也通过TLR4受体途径，经下游炎症信号的介导，进一步加剧了胰岛素抵抗。胰岛素抵抗和炎症信号进一步诱导了氧化应激，三者相互促进使得心肌损伤进一步恶化。激活PI3K/AKT途径导致心肌细胞代谢紊乱、自噬异常、心肌结构紊乱，诱发的心肌重构与糖尿病心肌病的心脏功能损害有关。抑制炎症反应，调节炎症因子和细胞外基质有助于保护受损心肌，缓解糖尿病并发症。筛选获得的具有抑制炎症反应、调控自噬、抑制氧化应激作用的药物具有心肌保护作用，也能够缓解糖尿病并发症。该项目研究成果对糖尿病心肌病的预防、药物治疗和研发具有重要的指导意义。本课题共发表2篇SCI文章，培养一位副教授。