应用蛋白敲除技术降解ErbB家族的抗乳腺癌作用及其机制研究

乳腺癌作为威胁妇女健康的最常见肿瘤之一，其发病率在中国呈明显上升趋势。近年来分子靶向治疗成为乳腺癌治疗的重要手段，其中ErbB家族因其在多种肿瘤细胞呈异常表达，并且在肿瘤的发生、发展及药物敏感性方面起重要作用，成为治疗的主要靶点之一。本项目采用"蛋白敲除"技术- - 即通过调控SCF泛素-蛋白水解酶的底物特异性控制细胞内蛋白的降解，通过该技术降解乳腺癌细胞内的ErbB家族后，在细胞及动物模型中观察对乳腺癌细胞增殖、凋亡、化疗敏感性以及细胞恶性转化的影响。蛋白敲除技术较之RNAi或抗体封闭ErbB-2的方法，具有独特优势：可作用于ErbB 家族所有成员，而ErbB-2要发挥功能首先要与其他酪氨酸激酶形成异二聚体；且该方法可特异降解酸化的ErbB，副作用更低。通过本项目探讨以蛋白敲除技术降解ErbB家族的抗肿瘤机制及其与化疗的协同作用，从而为开发针对ErbB家族的新型抗肿瘤靶向药物提供理论基础。

乳腺癌作为威胁妇女健康的最常见肿瘤之一，其发病率在中国呈明显上升趋势。近年来分子靶向治疗成为乳腺癌治疗的重要手段，其中ErbB 家族因其在多种肿瘤细胞呈异常表达，并且在肿瘤的发生、发展及药物敏感性方面起重要作用，成为治疗的主要靶点之一。本项目采用“蛋白敲除”技术--即调控SCF 泛素-蛋白水解酶的底物特异性，通过泛素蛋白酶体途径降解乳腺癌细胞内活化的ErbB 家族蛋白。在乳腺癌细胞模型中，本研究观察到ErbB蛋白家族的降解能促进乳腺癌细胞凋亡、诱导细胞周期阻滞于G0/G1期，从而抑制细胞增殖；同时能增强化疗敏感性以及抑制细胞恶性转化。在动物模型中，降解ErbB家族后能有效抑制肿瘤在裸鼠体内的生长。通过本项目对蛋白敲除技术降解ErbB 家族的抗肿瘤机制及其与化疗的协同作用的探讨研究，为开发针对ErbB 家族的新型抗肿瘤靶向药物提供理论基础。