子痫前期血管内皮细胞损伤的分子机制及早期临床诊断靶标研究

Preeclampsia is a major disease in pregnancy, afflicting maternal and fetal health. Preeclamptic women are often associated with hypercoagulation and prone to thrombosis, which may lead to disseminated intravascular coagulation, organ failure and death. Endothelial dysfunction was triggered by placental hypoxia and plays a key role in the pathogenesis of preeclampsia. In our preliminary studies, we found that placental hypoxia-induced high mobility group box-1 (HMGB1) stimulated maternal endothelial cells to produce microparticles (MPs) that were potent in inducing NETosis, thereby contributing to hypercoagulation. We plan to conduct cellular and molecular biology studies to study the molecular mechanisms of preeclampsia-associated endothelial dysfunction caused by the HMGBI-RAGE pathway. To date, there is no cure for preeclampsia except terminated gestation. Based on our findings from the basic research, we plan to conduct studies on diagnostic targets in blood samples from pregnant women of second trimester (16th-18th weeks). Our studies are of great clinical significance for early clinical diagnosis and intervention of preeclampsia.

子痫前期是危害母婴健康的妊娠期重大疾病，有发生弥漫性血管内凝血、器官衰竭，甚至死亡的风险。胎盘缺氧导致母体血管内皮细胞损伤是子痫前期的重要环节。根据前期结果，胎盘缺氧产生的HMGB1（High mobility group box-1）可导致血管内皮细胞功能障碍，刺激内皮细胞释放微粒，诱发中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）。本研究将通过细胞生物学与分子生物学实验，深入探讨HMGB1作用于血管内皮细胞表面受体RAGE（Receptor for advanced glycation end products），导致内皮细胞损伤，释放微粒的分子机制。此外，子痫前期尚无有效的治愈方法，通常随孕妇临床症状加重而终止妊娠。基于基础研究的发现，我们在子痫前期未发病之前（孕中期16-18周），开展早期临床诊断预测靶标研究，研究成果对子痫前期早期临床诊断、早期干预、改善母儿预后具有重大临床意义。

子痫前期（Preeclampsia, PE）是危害母婴健康的妊娠期重大疾病，有发生弥漫性血管内凝血、器官衰竭，甚至死亡的风险。PE的病理阶段有两个：第一阶段妊娠早期出现滋养细胞浸润不足，导致胎盘着床浅及子宫螺旋动脉重塑障碍，子宫胎盘间血液灌注不足，引起胎盘缺血缺氧；第二阶段胎盘受到缺血缺氧的刺激，分泌多种炎症因子和细胞因子，导致母体内皮细胞功能障碍，损伤血管内皮细胞，并引发全身性过度炎症反应，进而引起高血压、水肿和蛋白尿等临床表现。胎盘滋养细胞浸润不足以及胎盘缺氧导致母体血管内皮细胞损伤是子痫前期的重要环节。因此，研究胎盘滋养细胞浸润与血管内皮细胞损伤的分子机制有助于阐明PE的病理机制。我们证实了PE患者胎盘缺氧缺血导致胎盘滋养细胞HMGBl的表达显著升高，HMGB1从细胞核内释放，导致外周血中HMGBl水平升高，作用于血管内皮细胞表面的晚期糖基化终产物受体（Receptor for advanced glycation end products, RAGE），抑制血管内皮细胞的增殖，促进细胞凋亡，进而参与PE的病理过程。此外，我们采用蛋白芯片（Multi-ELISA）检测正常孕妇与子痫前期孕妇血清，筛选出23种差异细胞因子。其中，卵泡抑素（Follistatin, FST）在PE中表达下调最显著。进一步研究发现，FST/GDF11在滋养层活性中发挥重要作用，有助于正常妊娠。FST缺乏通过导致GDF11-Smad2/3信号通路的失调，影响滋养层细胞的迁移、侵袭并促进细胞凋亡。FST缺乏会提高滋养细胞中GDF11的表达。PE患者血清和胎盘滋养层细胞中GDF11水平明显升高。GDF11上调可通过上调p-Smad2/3促进滋养细胞凋亡，损害滋养细胞的迁移和侵袭。通过microRNA miR-24-3p mimic下调FST，抑制滋养细胞迁移和侵袭，促进滋养细胞凋亡，miR-24-3p inhibitor促进FST表达，促进滋养细胞迁移和侵袭。miR-24-3p调控FST/GDF11/Smad2/3可能挽救滋养细胞功能障碍，为PE的发病机制和临床治疗靶点研究提供新方向。