DC-SIGNR基因颈环区多态在灵长类中的起源以及在人群中的演化机制

DC-SIGN基因家族在病原体识别和抗原呈递中发挥重要功能。各基因成员的颈环区，在四聚体的活性和病原体结合方面发挥重要作用，是自然选择的靶点。作为该基因家族中的一员，DC-SIGNR是唯一颈环区呈现高度多态的基因，暗示它可能在免疫机制中有独特的作用并经历了独特的自然选择过程。我们前期工作表明，该颈环区多态在一些重大传染病的易感性中起着复杂的作用，提示该颈环区多态的演化历程和疾病之间的关系是更值得挖掘和研究的内容。本课题将以前期工作为基础，围绕DC-SIGNR基因颈环区在世界人群中的分布状态，探讨颈环区长度多态在人群中的产生及演化的模式和历程，同时为了全面理解此颈环区的起源和进化，在灵长类中选取15个物种，重新构建DC-SIGN基因家族系统发育关系，研究该基因家族在灵长类中的进化，以期在理解产生该基因家族的基因重复事件和各基因成员承受的选择压力的基础上，进一步了解颈环区重复多态的产生和演化。

DC-SIGN 基因家族在病原体识别和抗原呈递中发挥重要功能。DC-SIGNR 基因是DC-SIGN 基因家族中唯一颈环区具有丰富多态的成员，它颈环区串联重复长度多态不但影响机体对病原体的识别和清除，同时也是自然选择作用的靶点。由于DC-SIGNR 基因颈环区长度多态的复杂性，到目前为止还没有团队开展对此基因VNTR 多态在人群中的演化研究，同时对DC-SIGN 基因家族在灵长类中进化历史也存在较大争议。在本研究中，通过挑选145个HGDP panel各大洲代表样本进行DC-SIGNR基因颈环区序列的测定,从4次到9次的重复主要是由中间的单倍型H2重复单元的增加，推测其演化模式符合逐步突变模型（Stepwise Mutation Model, SMM），并推断其演化动力是DNA复制过程中的滑链错配。各大洲人群4到9次重复的单倍型组成相同，提示在人类走出非洲之前就已经形成。以DC-SIGNR颈环区为分子标记，并以HGDP panel中的Northeastern Bantu from Kenya作为人类起源地群体，发现CEPH panel另外25个群体与这个群体间的遗传距离（Fst）与人群迁移地理距离正相关，提示人群在此多态位点受中性选择，各大洲不同分布格局主要是由gene drift造成。同时在灵长类挑选13个物种PCR获得此基因家族各成员的核苷酸序列，以mouse,cow 和dog为外群，使用贝叶斯方法构建其系统发育关系。我们的结果显示CD209基因家族3个成员中CD209最古老，第一次基因重复事件产生了CD209以及CD209L的祖先基因。其后的又一次基因重复事件中CD209L的祖先基因产生了CD209L和CD209L2。另外，很多研究认为DC-SIGNR颈环区不同基因型与个体感染HIV-1相关，但结论并不一致。我们使用meta分析，结果显示5/5基因型和携带5次重复等位基因将降低个体感染HIV-1的风险，尤其在亚洲人群中。其后在中国北方人群包括287个HIV-1病人和388个正常对照中验证上述结论，将病人按照传染渠道不同分组，结果提示DC-SIGNR颈环区多态和个体对HIV-1易感不相关，并且不同传染渠道病人的基因型和等位基因也无差异。我们的研究表明，VNTR位点多态和中国艾滋病人感染途径无关。