mTOR调控P62降解在胶质瘤自噬中的作用及其机制研究

Glioma is the most common intracranial malignant tumor, which has the properties of Radiotherapy and chemotherapy resistance. Some evidence showed that autophagy induced by inhibition of PI3K-Akt-mTOR pathway plays important role in radiotherapy resistance, but the mechanism is not very clear now. Our previous study showed that inhibition of mTOR could upregulates p62 without effecting the expression level of p62. And p62 has the relation to the level of autophagy. Therefore, it is possible that mTOR induced degradation of p62 might be associated with autophagy. Our study first try to verify the relationship between mTOR and degration of p62 by experiments in vivo and in vitro, and further figuring out the mechanism of the degration of p62 in glioma cells. In addition, we try to inhibit the interaction of mTOR and p62 by synthetic peptide, and thus verify if mTOR induced degradation of p62 regulates the autophagy and apoptosis in glioma cells. Our research shows new ideas for targeted therapy of glioma.

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，具有抗放疗及化疗的特性。放射后， PI3K-Akt-mTOR通路被抑制，诱导保护性自噬的发生。目前，研究发现，通过自噬调控可提高放疗效果，但相关机制尚不明确。我们前期研究发现，抑制mTOR能够显著升高P62蛋白水平，但并未对其基因表达有明显的影响，而P62水平与后期自噬强度正相关。由此推断，mTOR介导P62降解可能具有调节自噬强度的功能，发挥调控自噬性保护向自噬促进凋亡转化“分子开关”开关的作用。本研究拟首先从细胞水平、动物模型、临床样品三方面揭示mTOR具有调控P62降解的作用以及P62蛋白水平与自噬及凋亡的关系，研究mTOR与P62在胶质瘤中存在相互作用和降解p62的分子机制。最后进行应用方面的探讨：通过加入合成肽段，抑制mTOR与P62的相互作用，验证mTOR调控P62降解对胶质瘤细胞自噬及凋亡的影响。本研究将为胶质瘤的靶向治疗提供新思路。

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，具有抗放疗及化疗的特性。放射后，发现了mTOR途径的活化，同时发现自噬的发生。同时，发现自噬相关蛋白P62的表达量随自噬的发生蛋白量降低，这结果与已知结果报道相一致。通过不同的胶质瘤细胞系，自噬流强弱与P62自噬发生强的蛋白表达量关系，提出mTOR介导P62降解可能具有调节自噬强度的功能，发挥调控自噬性保护向自噬促进凋亡转化“分子开关”开关的作用的假设。但后期实验发现胶质瘤细胞系的放疗后敏感性主要与DR5途径与自噬的相关性有关。是由于DR5-Caspase8-LC3B形成复合体，进而影响胶质瘤细胞的放射敏感性。且通过不同机制引发自噬的化学试剂及临床化疗药物说明自噬的发生对临床治疗起到促进作用。可以作为临床治疗提供新思路。最后并且我们通过临床上原代细胞对上述实验进行了验证。