双相情感障碍神经环路异常的分子机制：单胺神经递质和生物节律系统的交互作用

Bipolar disorder (BPD) is a common and severe mental disorder in psychiatric clinic, but so far the pathogenesis of the disease is still poorly understood. Studies on emotion-related neural circuits play an important role in the pathophysiological mechanism of affective disorder. The current project is focus on the overall objective of the major research plan entitled “neural circuits of emotion and memory”, which was initiated by National Natural Science Foundation of China in 2011. In the proposed study, by making full use of our advantages in research resources, along with international forefront technologies in the field, we aimed to identifying the core region of the brain and neural circuits associated with BPD. We will, firstly, perform independent and comparative analysis from the molecular (e.g. variation of gene structure, expression and epigenetic) to systematic (such as: behavior, cognition, brain structure, function and neural network connection) levels in both human patients with BPD and BPD model mice by utilizing multi-modal approaches. Secondly, we will establish a translational model to investigate anatomical, functional and molecular changes in both human patients with BPD and animal models by the in-depth research on BPD. Thirdly, we will explore the biological mechanism of BPD neural circuit abnormalities by focusing on the monoamine neurotransmitters, biological rhythm system and their interaction. This study is multidisciplinary intersection of unique research resources and up-to-date research techniques. The results from this research are expected to further understanding of the pathogenesis of BPD, to develop new means of disease prevention, and to provide the scientific basis for disease diagnosis and treatment.

双相情感障碍（BPD）是精神科临床常见的一类重性精神障碍，发病机制不清。情绪相关神经环路的研究对揭示情感障碍的病理生理机制起有重要作用。本项目紧密围绕“情感和记忆的神经环路基础”重大研究计划的总体目标，充分利用我国的资源优势，应用具有国际前沿水平的研究技术，采用多模态多水平的研究策略，从分子（如基因结构、表观遗传和表达）到系统（如行为、认知、脑结构、功能和神经网络连接）水平对BPD患者和模型小鼠进行独立及比较分析；在患者与模型动物之间建立起一种能够从神经解剖、神经功能和分子生物机制深入研究BPD的转化研究模式，并聚焦单胺递质、生物节律系统以及它们的交互作用，旨在发现与BPD相关的核心大脑区域和神经环路，揭示相关异常神经环路的生物学机制。该研究是将多学科独特的资源和最新研究技术的交叉和有机结合，其研究成果有望为深入理解BPD的发病机制，开发新的疾病预防、诊断和治疗手段提供科学依据。

双相情感障碍（BPD）是精神科临床常见的一类重性精神障碍，发病机制不清。情绪相关神经环路的研究对揭示情感障碍的病理生理机制起有重要作用。本课题主要探讨了BPD异常神经环路和核心脑区的特点，及多水平、多模态BPD疾病表型的关系；以单胺递质和生物节律系统相关基因作为目标基因，建立“人-动物”转化研究模式，系统分析目标基因DNA结构变异、表观遗传修饰和表达水平的变化，以及它们之间的相互作用，为揭示双相情感障碍神经环路异常的分子生物机制及新的治疗靶点提供了科学证据。我们在本课题组原有资源积累的基础上，进一步扩大和完善双相情感障碍临床和遗传资源库，同步采集了受试患者的遗传数据、神经认知功能数据、以及多模态头颅磁共振影像数据，其中同时具有遗传及神经认知功能数据的双相情感障碍患者及正常对照各1000余例，其中完成神经影像学检查的患者共300 余例，正常对照近600 余例。我们的研究结果显示，BPD患者的双侧杏仁核与眶额皮质、纹状体、右侧舌回、小脑后叶的异常功能连接降低是双相情感障碍特质性神经影像学基础，杏仁核与海马的功能连接异常是BPD状态性神经影像学标志；证实了单胺神经递质系统异常与BPD临床症状及神经认知缺陷之间的密切关系；发现男性BPD患者组中的差异性甲基化区域所在基因与RNA调控（可能与基因表达调控）有关，女性BPD患者组及抑郁相患者组的差异性甲基化区域所在基因与神经发育相关；Clock基因敲除的双相模型组小鼠存在情绪核心环路的异常，包括皮质杏仁核区后部灰质体积增加及背侧丘脑及外侧下丘脑白质完整性（FA）下降，这一结果与我们在BPD患者中发现的杏仁核-眶额皮质-纹状体-枕叶的舌回及距状回-顶叶的楔前叶-岛叶-小脑后叶的核心异常脑区相符合，为搭建人与动物的转化研究模式，提供了新的支持证据。