精神分裂症生物学诊断标记及治疗反应预测指标的研究

Schizophrenia is one of the most common and severe psychiatric disorders, which is affected by heterogeneous factors. Although widely used international classification and diagnostic criteria for schizophrenia provide a relatively good consistency and reliability for clinical diagnosis, there is still a lack of fundamental understanding in etiology, pathogenesis and treatment of schizophrenia. Along with the forefront of research and development in this field, the current project will focus on above-mentioned unsolved problems in order toidentify the biological markers for diagnosis and treatment response inschizophrenia. Furthermore, this project will adopt the two-stage strategy by combining the findings from cross-sectional and longitudinal studies, with the state-of-the-art techniques including clinical, neurocognition, brain imaging, electrophysiology and genetics, neuroimmunology, and big data mining etc. This project aims to identify the key biomarkers to inform the etiology, progress, treatment response and prognosis of schizophrenia with the multiple module andmultilevel datasets at systematic level (clinical, neuroimaging, electrophysiology etc.) and molecular level (genetic mutations, gene expression epigenetics and neuroimmunology etc.). The implementation of the project will provide objective biological evidences for the diagnosis and treatment in the point of view of different subtypes (or subgroups) of schizophrenia. There is also important significance for making breakthrough to finally identify the complex etiology, pathogenesis, as well as to develop the novel medication for the clinical syndrome.

精神分裂症是临床常见重性精神疾病之一，受多重异质性病因的影响。尽管广泛使用的国际精神疾病诊断标准为精神分裂症分类提供了具有较好的一致性和可靠性的临床标准，但对精神分裂症的病因、发病机制和治疗的研究缺乏根本性的帮助。本研究将针对精神分裂症生物学诊断标记及治疗反应预测指标这一亟待解决的关键问题，顺应国际前沿有关精神疾病生物学标记研究的发展趋势，采用先进的大数据分析技术，通过“横断面研究发现-纵向研究证实”两步法策略，在系统水平（临床、认知、影像、电生理等）和分子水平（基因结构变异、基因表达及表观遗传学、免疫生化等）上发现与精神分裂症发生、发展、治疗反应及预后相关的生物学标记，揭示精神分裂症多模态多水平的综合性生物学指标。本研究的实施，将为不同类别精神分裂症的诊断和治疗指导提供客观生物学依据，也是最终阐明精神分裂症这一类临床综合征复杂病因、发病机制及开发有效治疗新药物的切入点和必要步骤。

精神分裂症是临床常见的精神疾病之一，具有发病率高、复发率高、致残率高的特点。目前，精神分裂症的发病机制尚未明确，临床仍缺乏特效的治疗药物。如何早期发现、精准诊疗和改善预后是精神分裂症研究领域的一大难题。本项目从系统水平（临床、认知、影像、电生理等）和分子水平（遗传变异、基因表达及表观遗传学）对精神分裂症发生、发展、治疗反应及预后相关的生物学标记进行了系统分析。我们对7种抗精神病药物的6周疗效和不良反应进行评估，同时采用全外显子测序分析，发现疗效不佳的精神分裂症患者在谷氨酸系统相关的基因通路富集了更多的稀有有害突变。后续，我们以谷氨酸系统相关的基因通路作为靶点开展小分子新药的研发，发现LT-102作为一种AMPA受体正向变构调节剂，能够改善精神分裂症模型小鼠的认知功能障碍。此外，我们还发现免疫调节药物芬戈莫德能够有效改善精神分裂症模型大鼠的学习记忆能力，并具有神经保护作用和抗炎作用。在脑影像学、电生理、神经认知等维度，我们发现，首发精神分裂症患者在基于黑质的纹状体-丘脑-皮层功能连接的低频振荡异常；首发精神分裂症和慢性精神分裂症在症状表达机制上具有差异；精神分裂症中层次依赖的髓鞘含量异常，且该异常与认知功能异常有关。对多模态数据进行分析，我们发现携带有稀有突变的精神分裂症患者与未携带患者及正常对照相比，表现出左侧海马与左侧顶下小叶及右侧小脑后叶的功能连接受损；网络分析发现，一个精神分裂症的关联共表达基因模块与免疫应答反应相关，同时该模块中稀有突变累积与左侧前扣带回皮层FA值减少相关；此外，同步研究首发未治疗精神分裂症患者和选择性敲除PV神经元中ErbB4小鼠模型，我们发现大脑皮层中特定分子回路的中断可能导致感觉运动皮质-纹状体结构缺陷。综上所述，本项目发现了多个精神分裂症的综合性生物学指标，为揭示精神分裂症的病理生理机制、制定个性化治疗方案和新药研发提供了一定依据。