IL-6-miR-124-Jagged1反馈环介导肿瘤细胞与微环境TAM相互作用参与胰腺癌侵袭转移

Pancreatic cancer has poor prognosis. It is of great value to study the mechanism underlied and identify the therapeutic target. In previous study we have confirmed that miR-124 exhibits tumor-supressing potential. miR-124 inhibits pancreatic cancer cell invasion and metastasis via targeting Rac1.In the following study we found that JAG1 was also a target gene of miR-124. However, the function of JAG1 was dependant on the involvement of tumor-associated macrophages (TAM). In addition, we found an Il-6-miR-124-Jagged1 feedback loop, which mediated the crosstalk between pancreatic cancer cell and TAM, promoted cancer cell invasion and metastasis. Therefore, in this study we will try to confirm the existance of Il-6-miR-124-Jagged1 feedback loop between pancreatic cancer cells and TAM and evaluated its effects on cancer cell invasion and metastasis, which may help understand the mechanism underlying cell invasion, and identify new therapeutic targets for pancreatic cancer treatment.

胰腺癌预后差，探索新的发病机制、寻找新的治疗靶点将具有重要临床价值。课题组在前期青年基金中已经证实，miR-124为抑癌性miRNA，通过下调Rac1抑制胰腺癌细胞侵袭转移。后续研究中，我们发现JAG1同样为miR-124靶基因，但其作为miR-124功能性靶基因发挥作用有赖于微环境肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的参与，并且我们发现在胰腺癌细胞与TAM之间存在“IL-6-miR-124-Jagged1反馈环”，该反馈环可能介导了肿瘤细胞与微环境TAM之间的相互作用并参与了胰腺癌细胞侵袭转移。因此本研究拟通过体外、体内研究和人体标本检测证实胰腺癌与微环境TAM之间“IL-6-miR-124-Jagged1反馈环”可能发挥的调控作用及其对胰腺癌细胞侵袭转移的影响，从而探寻胰腺癌侵袭转移新机制，同时，通过对该反馈环不同环节的干预研究，为后续寻找抗胰腺癌转移新的干预靶点提供依据。

胰腺癌预后差，探索胰腺癌新的发病机制、寻找新的治疗靶点将具有重要临床价值。课题组前期已经证实，miR-124为抑癌性miRNA，通过下调Rac1抑制胰腺癌细胞侵袭转移。本研究中，我们进一步证实，JAG1为miR-124直接调控靶基因。JAG1过表达可在小鼠体内促进胰腺癌细胞发生肝转移，并影响到胰腺癌患者预后；.在体外下调JAG1表达对胰腺癌细胞侵袭能力没有影响，而且过表达JAG1并不能拮抗miR-124过表达作用，但在胰腺癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞共培养体系中，JAG1过表达可以拮抗miR-124的抑制胰腺癌细胞侵袭作用，说明JAG1作为胰腺癌细胞miR-124功能性靶基因发挥作用有赖于TAM的参与。并且我们发现，IL-6为TAM Notch信号通路下游效应分子，IL-6下游转录因子STAT3可与miR-124启动子结合进而负调控miR-124表达。相关研究发表第一/通讯作者SCI论文8篇，累计IF=40.1。因此，我们的研究揭示了胰腺癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞相互作用在胰腺癌侵袭转移中的重要作用，为后续胰腺癌治疗提供有益的干预靶点。